Tumore del polmone metastatico, Fda approva pembrolizumab in prima linea

L'Fda ha approvato pembrolizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in fase metastatica le cui cellule, sulla base di un test approvato dalla FDA, esprimano ≥50% di PD-L1 e che non abbiano mutazioni EGFR o ALK. Pembrolizumab è il primo farmaco immunoterapico a riceve il via libera dall'Fda in questo setting, probabilmente il più importante in tutta l'oncologia per numero di pazienti colpiti.

L'Fda ha approvato pembrolizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in fase metastatica le cui cellule, sulla base di un test approvato dalla FDA, esprimano ≥50% di PD-L1 e che non abbiano mutazioni EGFR o ALK. Pembrolizumab è il primo farmaco immunoterapico a riceve il via libera dall’Fda in questo setting, probabilmente il più importante in tutta l’oncologia per numero di pazienti colpiti.

L'approvazione si basa sui dati provenienti dallo studio di Fase III Keynote-024 nel quale pembrolizumab in monoterapia ha ridotto il rischio di morte del 40% e ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) di 4,3 mesi rispetto alla chemioterapia per pazienti non trattati con NSCLC avanzato ed espressione di PD-L1 in ≥50% delle cellule.

Insieme con l'approvazione in prima linea, la FDA ha inoltre autorizzato un aggiornamento per le indicazioni di pembrolizumab per includere dati provenienti dallo studio Kkeynote-010 che ha esaminato l’inibitore di PD-1 in un setting di seconda linea e oltre per i pazienti con NSCLC ed espressione di PD-L1 ≥1% la cui malattia sia progredita dopo una chemioterapia a base di platino e una terapia target anti EGFR o ALK per le persone che hanno queste aberrazioni. In realtà il farmaco in questo setting era già stato approvato in via accelerata ma provvisoria e adesso l’Fda ha confermato l’indicazione in via definitiva.

"Con questa nuova indicazione, pembrolizumab ora può essere un trattamento di prima scelta al posto della chemioterapia per i pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule metastatico con alti livelli di PD-L1," afferma Roy S. Herbst, MD, PhD, professore di medicina e capo di oncologia medica, Yale Cancer center e Smilow Cancer Hospital a Yale New Haven. "Questi dati ribadiscono l'importanza dei test per l'espressione di PD-L1 nel carcinoma polmonare non a piccole cellule al fine di identificare quei pazienti che hanno maggiori probabilità di trarre beneficio dal trattamento con pembrolizumab."

Lo studio KEYNOTE-024 ha valutato inizialmente 1934 pazienti con NSCLC per verificarne i criteri di ammissione al trial, di cui 1.653 avevano le caratteristiche istologiche per essere ammessi al trial.

Nel complesso, il 30,2% dei campioni istologici studiati esprimeva PD-L1 in ≥50% delle cellule, mediante valutazione immunoistochimica.  Sono stati esclusi i pazienti con EGFR o tumori ALK-positivi.

Di quelli che hanno soddisfatto i requisiti di espressione di PD-L1, 305 sono stati randomizzati a ricevere pembrolizumab (n = 154) o la chemioterapia (n = 151), che più comunemente ha incluso carboplatino più pemetrexed (n = 67). Nel braccio trattato con la chemioterapia, 46 pazienti hanno continuato a ricevere la terapia di mantenimento con pemetrexed e altri 66 pazienti (43,7%), dopo la progressione sono passati a pembrolizumab.

Le caratteristiche dei pazienti erano ben bilanciate tra i bracci, tranne che per l’abitudine al fumo e l'incidenza di metastasi cerebrali. Nel complesso, ci sono stati più pazienti nel braccio di chemioterapia che non avevano mai fumato (12,6%) rispetto al braccio in pembrolizumab (3,2%). Inoltre, più pazienti nel braccio pembrolizumab presentavano metastasi cerebrali (11,7%) rispetto al gruppo chemioterapia (6,6%). Tuttavia, queste differenze non sono state considerate statisticamente significative.

L'età mediana dei pazienti nel braccio pembrolizumab era di 64,5 anni e la maggior parte erano maschi (59,7%). Ventidue per cento erano fumatori e il 64,3% presentava un ECOG performance status pari a 1. L'istologia più comune era di tumore in forma non squamosa (81,2%).

Pembrolizumab è stato somministrato a una dose fissa di 200 mg per infusione endovenosa ogni 3 settimane. Nel braccio in chemioterapia, i pazienti potevano ricevere paclitaxel e carboplatino, pemetrexed più carboplatino, pemetrexed più cisplatino, gemcitabina più carboplatino, o gemcitabina più cisplatino. La terapia di mantenimento con pemetrexed è stata consentita per i pazienti con NSCLC non squamoso.

Il tasso stimato di sopravvivenza globale a 6 mesi (OS) è stato dell’ 80,2% con pembrolizumab contro 72,4% con la chemioterapia (HR, 0.60; 95% CI, ,41-,89; P = .005). La PFS mediana è stata di 10,3 mesi con pembrolizumab rispetto a 6,0 mesi con la chemioterapia (HR, 0,50; 95% CI, 0.37-0.68; p <.001).

Il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi è stato del 62,1% nel braccio pembrolizumab contro il 50,3% con la chemioterapia. Questo beneficio è rimasto coerente in tutti i sottogruppi. Al momento dell'analisi, non era ancora stata raggiunta la OS mediana. Il tasso di risposta obiettiva con pembrolizumab era del 44,8% rispetto al 27,8% con la chemioterapia. La durata della risposta non è stata raggiunto nel braccio trattato con la immunoterapia contro 6,3 mesi con la chemioterapia.

Nei pazienti che presentavano istologia squamosa (n = 56), c'è stata una riduzione del 65% del rischio di progressione o morte con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia (HR, 0,35; 95% CI, 0,17-0,71). Nel gruppo non squamoso (n = 249), il rischio di progressione della malattia o morte è risultato ridotto del 45% con l'immunoterapia (HR, 0,55; 95% CI; 0,39-0,76).

Il beneficio pembrolizumab è stato meno pronunciato rispetto ai regimi chemioterapici a base di platino che contenevano pemetrexed (HR, 0.63; 95% CI, 0,44-0,91). Quando pemetrexed è stato omesso, c'è stata una riduzione del 71% del rischio di progressione o morte con pembrolizumab (HR, 0,29; 95% CI, 0,17-0,50).

Meno eventi avversi correlati al trattamento (AES) sono stati osservati con il PD-1 inibitore rispetto alla chemioterapia (73,4% vs 90%). Eventi avversi di grado da 3 a 5 erano significativamente meno frequenti con pembrolizumab (26,6%) rispetto alla chemioterapia (53,3%). Gli eventi avversi gravi sono risultati simili tra i due bracci per pembrolizumab e la chemioterapia, rispettivamente (21,4% vs 20,7%). Gli eventi avversi che hanno portato alla sospensione del trattamento si sono verificati nel 7,1% dei pazienti nel braccio pembrolizumab contro il 10,7% di quelli trattati con chemioterapia.

Gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni di qualsiasi gravità per pembrolizumab sono stati diarrea (14,3%), affaticamento (10,4%), e piressia (10,4%). Con la chemioterapia, gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado sono stati anemia (44%), nausea (43,3%) e affaticamento (28,7%). Avversi immuno-mediata si è verificato nel 29,2% di quelli trattati con pembrolizumab contro il 4,7% di quelli nel braccio di chemioterapia.

"E 'eccitante avere un gruppo esteso di pazienti che ora possono beneficiare di questo farmaco," ha dichiarato Edward B. Garon, MD, direttore, Oncologia Toracica, Jonsson Comprehensive Cancer Center, UCLA. "Quello che è particolarmente incoraggiante è che ora siamo in grado di selezionare, in base alle caratteristiche del tumore, circa un quarto dei pazienti con carcinoma polmonare avanzato che possono ricevere l'immunoterapia come trattamento iniziale. Ciò consentirà loro di vivere più a lungo ritardando, e in alcuni casi potenzialmente evitando gli effetti collaterali della chemioterapia tradizionale ".

Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, et al. KEYNOTE-024: Pembrolizumab (pembro) vs platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score (TPS) ≥50%. Presented at: 2016 ESMO Congress; October 7-11, 2016; Copenhagen, Denmark. Abstract LBA8.

Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for  PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer [published online October 9, 2016]. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1606774.