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Tumore ovarico, semaforo verde Fda per niraparib come mantenimento dopo la chemioterapia di prima linea

L'Fda ha appena dato il suo ok a una nuova indicazione dell'inibitore di PARP niraparib, ora autorizzato anche per il trattamento di mantenimento di pazienti adulte con carcinoma ovarico epiteliale, delle tube di Falloppio o peritoneale primario in stadio avanzato, in risposta completa o parziale alla chemioterapia di prima linea a base di platino, indipendentemente dallo stato mutazionale di BRCA1/2. La European medicines agency dovrebbe pronunciarsi in merito al via libera per la stessa indicazione nel novembre 2020. Tuttavia, in Italia niraparib è già disponibile per queste pazienti grazie a un programma di uso compassionevole.

La Food and drug administration ha appena dato il suo ok a una nuova indicazione dell’inibitore di PARP niraparib, ora autorizzato anche per il trattamento di mantenimento di pazienti adulte con carcinoma ovarico epiteliale, delle tube di Falloppio o peritoneale primario in stadio avanzato, in risposta completa o parziale alla chemioterapia di prima linea a base di platino, indipendentemente dallo stato mutazionale di BRCA1/2.

Questa decisione fa di niraparib l'unica monoterapia orale attualmente disponibile come trattamento di mantenimento di prima linea per le donne con tumore dell’ovaio sia con mutazioni di BRCA1/2 (BRCA-mutate), sia con BRCA1/2 wild type.

La European medicines agency dovrebbe pronunciarsi in merito al via libera per la stessa indicazione nel novembre 2020. Tuttavia, in Italia niraparib è già disponibile per queste pazienti grazie a un programma di uso compassionevole (Expanded Access Program, EAP) attivato dal produttore del farmaco (GlaxoSmithKline), che permette di fornire, su richiesta del medico, un accesso anticipato al farmaco per le pazienti idoenee, in attesa che il prodotto completi l’iter regolatorio di approvazione per la rimborsabilità in prima linea.
Grazie a quest’iniziativa, l’Italia è attualmente l’unico Paese al mondo, assieme agli Stati Uniti, a offrire questo PARP-inibitore anche in prima linea.

Fino ad oggi, negli Stati Uniti, niraparib era approvato solo come terapia di mantenimento per pazienti con carcinoma ovarico epiteliale, delle tube di Falloppio o peritoneale primario ricorrente e come trattamento per pazienti con carcinoma ovarico epiteliale, delle tube di Falloppio o peritoneale primario avanzato già trattate con almeno tre regimi chemioterapici e con tumori aventi un deficit della riparazione del DNA mediante ricombinazione omologa (Homologous Recombination Deficiency, HRD).

Mantenimento con niraparib ritarda la progressione
Il semaforo verde dell’agenzia Usa si è basato sui risultati dello studio di fase 3 PRIMA (ENGOT-OV26 / GOG-3012), nel quale la terapia di mantenimento con niraparib ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 5,6 mesi e ridotto del 38% il rischio di progressione della malattia o decesso rispetto al placebo in pazienti carcinoma ovarico avanzato di nuova diagnosi che hanno risposto alla chemioterapia a base di platino.

Nella popolazione complessiva arruolata nello studio, la PFS mediana è risultata di 13,8 mesi nel braccio trattato con l’inibitore di PARP contro 8,2 mesi nel braccio di controllo (HR 0,62; IC al 95% 0,50-0,76; P < 0,0001).

Il beneficio è risultato ancora maggiore nel sottogruppo HRD-positivo, nel quale la PFS mediana è risultata di 21,9 mesi con niraparib contro 10,4 mesi con il placebo, con una riduzione del rischio di progressione o decesso del 57%. (HR, 0,43; IC al 95%, 0,31-0,59; P <0,0001).

«PRIMA è stato disegnato per pazienti con carcinoma ovarico che hanno un bisogno fortemente insoddisfatto. I risultati positivi osservati indipendentemente dallo stato dei biomarcatori in questo studio sono estremamente incoraggianti e suggeriscono che i benefici non riguardano solo la popolazione BRCA-mutata» ha dichiarato uno degli autori dello studio Bradley Monk, dell’Università dell'Arizona e del St. Joseph's Hospital di Phoenix. Pertanto, ha aggiunto il professore, «Questa approvazione rappresenta un importante passo avanti nel trattamento del carcinoma ovarico. Secondo me, il trattamento di mantenimento con niraparib dovrebbe essere considerata un'opzione per le pazienti appropriate che hanno risposto alla chemioterapia di prima linea a base di platino, rispetto alla sorveglianza attiva».

Lo studio PRIMA
Presentato al congresso ESMO 2019 e pubblicato sul New England Journal of Medicine, PRIMA (NCT02655016) è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, controllato e in doppio cieco, nel quale sono state arruolate 733 donne con carcinoma ovarico sieroso o endometrioide, peritoneale primario o delle tube di Falloppio di alto grado, in stadio avanzato e di nuova diagnosi. Per poter partecipare al trial, le pazienti dovevano essere in risposta completa o parziale alla chemioterapia di prima linea a base di platino.

Le partecipanti sono stata assegnate in rapporto 2:1 al trattamento con niraparib o un placebo entro 12 settimane dal completamento dell'ultimo ciclo di chemioterapia. All'inizio dello studio, il PARP-inibitore è stato somministrato a una dose fissa pari a 300 mg, che è stata poi aggiustata includendo anche una dose inferiore, pari a 200 mg, per le donne che pesavano meno di 77 kg o avevano una conta piastrinica inferiore a 150.000/µl.

Metà delle pazienti HRD-positive
Le caratteristiche delle pazienti erano simili nei due bracci di trattamento. Delle 487 pazienti assegnate a niraparib e le 246 assegnate al placebo, rispettivamente 247 e 126 (circa il 50%) erano positive al test per l’HRD. Circa il 70% aveva un performance status ECOG pari a 1, due terzi avevano un tumore in stadio FIGO III e un terzo in stadio IV. Inoltre, la maggior parte delle pazienti (circa il 95%) presentava istologia sierosa.

Circa i due terzi, in entrambi i bracci (il 67%), avevano fatto la chemioterapia neoadiuvante e la maggior parte (il 70%) aveva ottenuto una risposta completa alla chemioterapia di prima linea. Nessuna delle partecipanti è stata trattata con bevacizumab, in quanto lo studio è stato disegnato prima dell’approvazione dell’anti-angiogenico nel setting della prima linea.

Al momento dell’analisi ad interim della sopravvivenza globale (OS, un endopoint primario dello studio) la mediana non era ancora stata raggiunta, perché i dati erano maturi solo per il 10,8%. Tuttavia, le pazienti ancora in vita a 24 mesi sono risultate l'84% nel gruppo trattato con niraparib e il 77% nel gruppo di controllo (HR 0,70; IC al 95% 0,44-1,11) nell'intera popolazione analizzata e, rispettivamente, il 91% contro 85% nel sottogruppo HRD-positivo (HR 0,61; IC al 95% 0,27-1,39).

Beneficio di PFS in tutti i sottogruppi
Le pazienti HRD-positive sono state ulteriormente suddivise in due sottogruppi in base allo stato di BRCA; in quello con BRCA mutato, la PFS mediana è risultata di 22,1 mesi con niraparib contro 10,9 mesi con il placebo (HR 0,40; IC al 95% 0,27-0,62), mentre in quello HRD-positivo, ma senza mutazioni di BRCA, la PFS mediana è risultata rispettivamente di 19,6 mesi contro 8,2 mesi (HR 0,50; IC al 95%, 0,31-0,83).

Niraparib si è dimostrato superiore al placebo in termini di PFS anche nel sottogruppo delle pazienti con tumori senza HRD (HRD-negativi al test). In quest’ultimo sottogruppo, la PFS mediana è risultata di 8,1 mesi con niraparib e 5,4 mesi con il placebo (HR 0,68; IC al 95% 0,49-0,94), mentre i dati intermedi sull’OS hanno mostrato un tasso di OS a 24 mesi rispettivamente dell'81% contro 59% (HR 0,51; IC al 95% 0,27-0,97).

Sicurezza senza sorprese
La maggior parte delle pazienti ha sviluppato un evento avverso durante il trial, ma la frequenza degli eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado è stata più alta nel braccio trattato con niraparib rispetto al braccio di controllo (96,3% contro 68,9%), in linea con gli effetti di classe dei PARP-inibitori e senza problematiche nuove rispetto al profilo di sicurezza già noto del farmaco.
Eventi avversi di grado ≥3 correlati al trattamento sono stati riscontrati nel 65,3% delle pazienti trattate con niraparib e nel 6,6% dei controlli. Gli eventi avversi più comuni di grado ≥ 3 sono stati anemia (31% con il PARP-inibitore contro 1,6% con il placebo), trombocitopenia (rispettivamente 28,7% contro 0,4%), diminuzione della conta piastrinica (13% contro 0%) e neutropenia (12,8% contro 1,2%).

La mielosoppressione è stata gestita con sospensioni del trattamento e riduzioni del dosaggio. Complessivamente, le pazienti del braccio niraparib che hanno richiesto una riduzione del dosaggio sono state il 70,9% e il 12% ha interrotto la terapia a causa di eventi avversi, per lo più a causa di eventi di natura mielosoppressiva e nel 4,3% dei casi a causa della trombocitopenia. Non si sono, invece, verificati decessi correlati al trattamento.


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