Dopo oltre un decennio dominato da trastuzumab, il trattamento di prima linea dell’adenocarcinoma gastroesofageo HER2-positivo potrebbe entrare in una nuova fase. La Food and Drug Administration (FDA) ha approvato zanidatamab (Ziihera), anticorpo bispecifico diretto contro HER2 sviluppato da Jazz Pharmaceuticals, in combinazione con chemioterapia, con o senza l’anti-PD-1 tislelizumab (Tevimbra), nei pazienti adulti con adenocarcinoma gastroesofageo HER2-positivo localmente avanzato non resecabile o metastatico.

L’approvazione si basa sui risultati dello studio di fase III HERIZON-GEA-01, pubblicati sul New England Journal of Medicine, nel quale la combinazione di zanidatamab, tislelizumab e chemioterapia ha ridotto del 28% il rischio di morte rispetto a trastuzumab più chemioterapia. La sopravvivenza globale mediana ha raggiunto 26,4 mesi, 7,2 mesi in più rispetto al braccio di controllo: un risultato particolarmente rilevante in una neoplasia avanzata caratterizzata ancora oggi da una prognosi sfavorevole.

Due regimi approvati dall’Fda
L’indicazione concessa dall’agenzia statunitense comprende in realtà due differenti combinazioni terapeutiche.
Zanidatamab in associazione a tislelizumab e chemioterapia contenente fluoropirimidina e platino è stato approvato per i tumori HER2-positivi IHC 3+ oppure IHC 2+/ISH+, indipendentemente dall’espressione di PD-L1.
Zanidatamab più chemioterapia con fluoropirimidina e platino, senza immunoterapia, è invece indicato nei pazienti con tumori HER2 IHC 3+.
Si tratta di un passaggio significativo perché mette direttamente in discussione il ruolo che trastuzumab ha ricoperto per molti anni come principale terapia anti-HER2 nella prima linea della malattia avanzata.

HERIZON-GEA-01, sopravvivenza oltre i due anni con la tripletta
A sostenere la decisione dell’FDA sono i risultati di HERIZON-GEA-01, studio globale, randomizzato e open-label di fase III condotto in circa 300 centri di oltre 30 Paesi. Lo studio ha confrontato zanidatamab più chemioterapia, con o senza tislelizumab, con trastuzumab più chemioterapia nel trattamento di prima linea dell’adenocarcinoma gastroesofageo HER2-positivo avanzato o metastatico.

Il risultato più rilevante è stato osservato con la tripletta zanidatamab + tislelizumab + chemioterapia.
Rispetto a trastuzumab più chemioterapia, il nuovo regime ha determinato una riduzione del 28% del rischio di morte, portando la sopravvivenza globale mediana a 26,4 mesi, rispetto a 19,2 mesi nel gruppo di controllo.

Anche la sopravvivenza libera da progressione è risultata significativamente superiore. I regimi contenenti zanidatamab hanno ridotto il rischio di progressione o morte di circa il 35%, con una PFS mediana di 12,4 mesi rispetto a 8,1 mesi con trastuzumab più chemioterapia.
Il superamento della soglia dei due anni di sopravvivenza mediana rappresenta un dato clinicamente importante per una popolazione di pazienti nella quale rimane elevato il bisogno di nuove opzioni terapeutiche.

Beneficio anche nei pazienti PD-L1 negativi
Uno degli aspetti più interessanti emersi dalle analisi dello studio riguarda l’apparente indipendenza del beneficio dallo status di PD-L1.
Le analisi per sottogruppi hanno mostrato risultati favorevoli con zanidatamab anche nei pazienti con tumori PD-L1 negativi, suggerendo che la combinazione dell’anticorpo bispecifico con l’inibizione di PD-1 possa esercitare un’attività antitumorale anche in una popolazione tradizionalmente meno sensibile all’immunoterapia. I dati sul beneficio indipendentemente dall’espressione di PD-L1 sono stati successivamente approfonditi all’ASCO 2026.
Questo elemento assume particolare importanza considerando che alcune strategie immunoterapiche impiegate nel carcinoma gastrico e gastroesofageo sono condizionate dall’espressione di PD-L1.

Come funziona zanidatamab
Zanidatamab è un anticorpo bispecifico diretto contro HER2, progettato per legarsi contemporaneamente a due distinti epitopi extracellulari del recettore HER2.

È proprio questa caratteristica a distinguerlo dagli anticorpi monoclonali anti-HER2 tradizionali.
Il doppio legame favorisce il clustering dei recettori HER2 sulla superficie della cellula tumorale e la loro internalizzazione, con conseguente riduzione dell’espressione di HER2. Zanidatamab è inoltre in grado di attivare diversi meccanismi immunologici, tra cui citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC), fagocitosi anticorpo-dipendente (ADCP) e citotossicità complemento-dipendente (CDC), che contribuiscono all’inibizione della crescita e alla morte delle cellule tumorali.

La particolare biologia del farmaco offre anche un razionale per l'associazione con l'inibizione di PD-1: l'attività antitumorale e immunologica indotta dal doppio targeting di HER2 potrebbe favorire una maggiore risposta all'immunoterapia.

Il doppietto senza immunoterapia: PFS positiva, OS ancora da definire
Il quadro è leggermente diverso per la combinazione di zanidatamab più chemioterapia senza tislelizumab.
Nella prima analisi ad interim, il regime ha prodotto un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione rispetto a trastuzumab più chemioterapia, mentre per la sopravvivenza globale era emerso un trend favorevole che non aveva ancora raggiunto la significatività statistica.
Lo studio HERIZON-GEA-01 è tuttora in corso e sono previste ulteriori analisi della sopravvivenza globale.

Una nuova indicazione dopo il tumore delle vie biliari
Per zanidatamab si tratta della seconda importante indicazione oncologica negli Stati Uniti.
Nel novembre 2024 l’FDA aveva infatti concesso l’approvazione accelerata al farmaco per il trattamento degli adulti con carcinoma delle vie biliari HER2-positivo IHC 3+, non resecabile o metastatico, precedentemente trattato. Zanidatamab era diventato così il primo anticorpo bispecifico dual-HER2 approvato negli Stati Uniti in questa indicazione.

L’adenocarcinoma gastroesofageo rappresenta però un’opportunità clinica e commerciale molto più ampia. La definizione comprende adenocarcinomi dello stomaco, della giunzione gastroesofagea e dell’esofago e una quota significativa di questi tumori presenta iperespressione o amplificazione di HER2.

Un programma di sviluppo che guarda oltre lo stomaco
Jazz Pharmaceuticals punta ora ad ampliare ulteriormente il campo di applicazione di zanidatamab.
Il programma clinico comprende studi nel carcinoma mammario HER2-positivo, anche in pazienti precedentemente esposti ad altre terapie anti-HER2, oltre a studi pan-tumor e programmi in fasi più precoci del carcinoma mammario.

La società sta inoltre esplorando strategie di combinazione con altre modalità di blocco della via di HER2, inclusi gli inibitori tirosin-chinasici, sulla base dell’ipotesi che una maggiore densità del recettore sulla superficie tumorale possa aumentare ulteriormente l’attività del bispecifico.

L’espansione nel trattamento di prima linea dei tumori gastroesofagei HER2-positivi rappresenta un passaggio cruciale per trasformare zanidatamab da prodotto destinato inizialmente a una nicchia oncologica a uno dei principali asset della pipeline oncologica dell’azienda.

Perché questa approvazione è importante
Il dato forse più significativo non è semplicemente l’arrivo di un altro farmaco anti-HER2, ma il fatto che per la prima volta dopo molti anni viene messo concretamente in discussione il ruolo di trastuzumab come riferimento del trattamento HER2-targeted di prima linea nell’adenocarcinoma gastroesofageo avanzato.

La combinazione di zanidatamab con tislelizumab e chemioterapia ha dimostrato non soltanto di rallentare la progressione della malattia, ma di prolungare significativamente la sopravvivenza, portando la mediana oltre i due anni.

A rendere il risultato ancora più interessante è l’attività osservata indipendentemente dall’espressione di PD-L1. Se confermato dal follow-up più lungo e dalla pratica clinica, il doppio targeting di HER2 attraverso un anticorpo bispecifico potrebbe quindi ridefinire la strategia terapeutica di prima linea di uno dei principali sottogruppi molecolari dei tumori gastroesofagei.

Bibliografia
Shitara K, et al. Zanidatamab with chemotherapy with or without tislelizumab in HER2-positive gastroesophageal adenocarcinoma: HERIZON-GEA-01. New England Journal of Medicine. 2026.
U.S. Food and Drug Administration/Jazz Pharmaceuticals. FDA approval of zanidatamab-hrii with and without tislelizumab plus chemotherapy in first-line HER2-positive advanced gastroesophageal adenocarcinoma. 25 agosto 2026.

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