Acido obeticolico migliora la fibrosi e altri parametri istologici nella steatoepatite non alcolica #EASL2019

Nei pazienti con steatoepatite non alcolica con fibrosi epatica l'acido obeticolico ha evidenziato di essere efficace nel ridurre la fibrosi e migliorare alcuni marcatori istologici, ma non ha raggiunto un secondo endpoint primario di risoluzione della malattia. ╚ quanto emerge dai dati preliminari dello studio di fase III REGENERATE presentati al congresso della European Association For The Study Of The Liver (EASL) 2019 in corso a Vienna, in Austria.

Nei pazienti con steatoepatite non alcolica con fibrosi epatica l'acido obeticolico ha evidenziato di essere efficace nel ridurre la fibrosi e migliorare alcuni marcatori istologici, ma non ha raggiunto un secondo endpoint primario di risoluzione della malattia. È quanto emerge dai dati preliminari dello studio di fase III REGENERATE presentati al congresso della European Association For The Study Of The Liver (EASL) 2019 in corso a Vienna, in Austria.

La steatoepatite non alcolica (NASH) è una forma grave di steatosi epatica non alcolica (NAFLD) ed è caratterizzata dalla presenza di accumulo di grasso e gonfiore delle cellule epatiche e infiammazione lobulare. La condizione è associata alla rapida progressione della fibrosi, che può eventualmente portare allo sviluppo di cirrosi e carcinoma epatocellulare.

La prevalenza globale della malattia è stata stimata tra l’1,5 e il 6,45% e quasi il 60% dei soggetti affetti da NAFLD sottoposti a biopsia risultano avere la NASH. Non sono disponibili farmaci specifici approvati per il suo trattamento in Europa o negli Stati Uniti.

L'acido obeticolico è un potente attivatore del recettore nucleare del farnesoide X che ha dimostrato di migliorare l'istologia e la fibrosi epatica nello studio clinico di fase II FLINT, pubblicato nel 2015. Il trial di fase III REGENERATE presentato al congresso è il primo studio sulla NASH progettato congiuntamente con le autorità di regolamentazione, con l'obiettivo di ottenere l'approvazione per l'acido obeticolico nella NASH con fibrosi.

Bene sulla fibrosi e altri parametri istologici
Nell'analisi ad interim dei dati dello studio, 931 soggetti con NASH confermata dalla biopsia e fibrosi significativa o grave (stadi F2 o F3) sono stati randomizzati a ricevere dosi giornaliere di acido obeticolico da 10 mg (n=312) o 25 mg (n=308), oppure placebo (n=311). Gli endpoint primari erano il miglioramento della fibrosi (≥1 stadio) senza peggioramento della NASH o la risoluzione della NASH senza peggioramento della fibrosi epatica in base alle biopsie.

I maggiori benefici sono stati osservati nel gruppo trattato con la dose giornaliera di 25 mg, dove il 23,1% dei pazienti ha ottenuto un miglioramento significativo della fibrosi (≥1 stadio) senza peggioramento della NASH rispetto al placebo (p=0,0002).

Invece l'endpoint primario di risoluzione della NASH non è stato raggiunto, anche se il 35,1% dei pazienti sottoposti ad acido obeticolico 25 mg ha mostrato miglioramenti nel ballooning epatocellulare (p=0,0011 vs placebo) e il 44,2% ha migliorato l’infiammazione lobulare (p=0,0322 vs placebo). Sono state anche osservate riduzioni dose-dipendenti degli enzimi epatici.

Il prurito è stato l'evento avverso più segnalato e ha interessato il 51% del gruppo di trattamento con 25 mg, il 28% del gruppo 10 mg e il 19% del gruppo di controllo. Il prurito ha causato l’abbandono dello studio soprattutto nel gruppo 25 mg (9%), meno in quello 10 mg (<1%) o placebo (<1%).

Un punto di partenza per futuri trattamenti
«C'è un bisogno urgente di regimi terapeutici efficaci per la NASH, una malattia epatica comune che può portare a cirrosi, insufficienza epatica e necessità di trapianto», ha detto Zobair Younossi del campus Inova Fairfax Medical di Falls Church in Virginia, Usa, che ha presentato i risultati dello studio. «Fermare la progressione della malattia o risolvere la fibrosi è un obiettivo terapeutico essenziale per questi pazienti. Quindi i risultati dell'analisi ad interim a 18 mesi dello studio REGENERATE sono altamente significativi e importanti dal punto di vista clinico».

«I nuovi dati indicano che l'acido obeticolico migliora anche altri importanti parametri di funzionalità epatica, inclusi quelli identificati come “driver” nella NASH e i parametri biochimici normalmente monitorati dai medici nella pratica clinica» ha continuato. «Ci fanno sperare che possa presto diventare disponibile un nuovo approccio mirato al trattamento della NASH, in grado di invertire potenzialmente alcuni dei danni epatici associati a questa importante malattia».

Anche il vice segretario della EASL Philip Newsome ha accolto con favore i risultati. «Questi dati sono molto eccitanti perché per la prima volta uno studio di fase III dimostra che la terapia medica, in questo caso l'acido obeticolico, è in grado di migliorare la fibrosi epatica rispetto al placebo - un obiettivo chiave del trattamento della NASH».

Abstract: Positive results from REGENERATE: a Phase 3 international, randomized, placebo-controlled study evaluating obeticholic acid treatment for NASH. EASL 2019