Acido obeticolico nei pazienti con colangite biliare primitiva: la biopsia epatica conferma l'efficacia del trattamento a 3 anni

Le valutazioni tramite biopsia di un trattamento a 3 anni con acido obeticolico (OCA) confermano che la terapia a lungo termine con questa molecola, in grado di agire riducendo l'esposizione del fegato agli acidi biliari, porta alla regressione o alla stabilizzazione della fibrosi e della cirrosi nei pazienti con colangite biliare primitiva (PBC) che hanno avuto una risposta incompleta all'acido ursodesossicolico (UDCA). Questi risultati, in linea con quelli osservati in studi pre-clinici, forniscono la prima evidenza che i miglioramenti ottenuti con OCA nei marcatori biochimici di PBC (in primo luogo la fosfatasi alcalina) sono accompagnati da effetti anti-fibrotici e sono stati presentati alla 53^ edizione dell'International Liver Congress di Parigi.

Le valutazioni tramite biopsia di un trattamento a 3 anni con acido obeticolico (OCA) confermano che la terapia a lungo termine con questa molecola, in grado di agire riducendo l’esposizione del fegato agli acidi biliari, porta alla regressione o alla stabilizzazione della fibrosi e della cirrosi nei pazienti con colangite biliare primitiva (PBC) che hanno avuto una risposta incompleta all'acido ursodesossicolico (UDCA). Questi risultati, in linea con quelli osservati in studi pre-clinici, forniscono la prima evidenza che i miglioramenti ottenuti con OCA nei marcatori biochimici di PBC (in primo luogo la fosfatasi alcalina) sono accompagnati da effetti anti-fibrotici e sono stati presentati alla 53^ edizione dell’International Liver Congress di Parigi.

L’acido obeticolico è un agonista selettivo del recettore del farnesoide X (FXR), che regola la sintesi e il trasporto degli acidi biliari. Tale recettore è espresso ad alti livelli nel fegato e nell’intestino ed è in grado di ridurre le concentrazioni di acidi biliari intracellulari nell’epatocita, aumentandone il trasporto al di fuori della cellula. Questi meccanismi limitano il volume complessivo di acidi biliari circolanti e riducono l’esposizione del fegato ad essi. In tal modo si ottiene un effetto regolatore chiave della via dell’acido biliare, del processo infiammatorio, fibrotico e metabolico.

L’FDA nel maggio del 2016 ha approvato con procedimento accelerato l’OCA nel trattamento della PBC in pazienti non responder/intolleranti a UDCA, sulla scorta dei risultati dello studio POISE, un trial di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha mostrato significative riduzioni della fosfatasi alcalina (ALP) sierica e miglioramenti in altri marcatori epatici nei pazienti che hanno ricevuto OCA rispetto a placebo (la gran parte dei pazienti ha ricevuto il trattamento di combinazione UDCA/OCA). Un anno dopo anche l’AIFA, con Determina n. 1392/2017 pubblicata sulla GU n.196 il 23-08-2017, lo ha ammesso alla rimborsabilità da parte del Servizio Sanitario Nazionale per il trattamento della colangite biliare primitiva in combinazione con UDCA negli adulti con risposta inadeguata a UDCA o come monoterapia negli adulti che non tollerano UDCA.

In Italia sono 12.000 le persone affette da colangite biliare primitiva con esordio fra i 35 e i 60 anni e il 90% sono donne. Si tratta di una malattia rara, autoimmune, con una componente infiammatoria, che colpisce i piccoli dotti biliari attraverso i quali passa la bile secreta dal fegato, immagazzinata nella cistifellea e rilasciata nel duodeno per l’assorbimento dei grassi e l’eliminazione della bilirubina a livello intestinale. Nella fase iniziale della PBC, le cellule dei dotti vengono distrutte, con progressiva cicatrizzazione e chiusura: ciò provoca un ristagno di bile (colestasi). L’infiammazione si estende poi al fegato, causando la cicatrizzazione dei tessuti (fibrosi) e un’alterazione irreversibile dell’organo (cirrosi epatica). È una patologia dalla storia naturale lunga e molto complessa, in quanto si associa ad altre condizioni autoimmuni (artriti, occhio secco, malattia della tiroide).

Il trattamento standard è a base di UDCA, da iniziare il più precocemente possibile per ridurre gli enzimi epatici e aspirare ad avere un’aspettativa di vita analoga a quella della popolazione generale. Tuttavia, se non assunto dalle fasi iniziali della malattia, circa il 30% dei pazienti presenta una risposta insufficiente a UDCA e ciò li pone a rischio di complicanze potenzialmente letali oppure li candida al trapianto di fegato. Tali soggetti devono quindi aggiungere un farmaco per migliorare la prognosi quale appunto l’OCA, che anche le recenti Linee Guida sulla patologia indicano come farmaco d’elezione dopo l’insuccesso di UDCA.

Durante l'International Liver Congress 2018, il 53° Meeting annuale dell'EASL tenutosi a Parigi, Christopher Bowlus, epatologo dell'University of California, Davis negli Stati Uniti, ha presentato i dati del sottostudio del POISE, effettuato con l’obiettivo di valutare, usando biopsie epatiche appaiate, l’effetto a 3 anni della terapia con OCA sulla progressione della fibrosi.
Sono stati arruolati 13 pazienti (12 femmine, ALP mediana al basale 322 U/l, bilirubina diretta 1,5 µM) provenienti dallo studio POISE, sottoposti a biopsie epatiche entro un anno dal basale e dopo 3 anni di trattamento con OCA. Le biopsie sono state valutate centralmente utilizzando un sistema di stadiazione a sei livelli (F0=nessuna fibrosi, F1=fibrosi periportale, F2=fibrosi avanzata con rari setti, F3=fibrosi avanzata con molti setti, F4=cirrosi incompleta, F5=cirrosi).

Al basale, nove dei 13 pazienti (69%) presentavano fibrosi pre-cirrotica e quattro (31%) cirrosi.

All'ultima visita prima della biopsia finale, l'ALP sierica è stata ridotta e i livelli di bilirubina diretta risultavano analoghi a quelli del basale (variazioni mediane dal basale: -99 U/L e 0,0 μmol / L, rispettivamente).
Dopo 3 anni di trattamento con OCA, la maggior parte dei pazienti ha migliorato (46%) o ha mantenuto (38%) il loro stadio istologico, mentre due pazienti (15%) hanno avuto un peggioramento. Dei quattro pazienti con cirrosi al basale, tre (75%) sono migliorati a fibrosi senza cirrosi (vedi figura).

In totale, l’85% dei pazienti con PBC ha evidenziato regressione o nessun peggioramento della fibrosi/cirrosi dopo 3 anni di trattamento OCA, un periodo di tempo durante il quale ci si sarebbe aspettato un certo grado di progressione.
L’evento avverso più importante è stato il prurito (nove pazienti - 69%), gestibile riducendo la dose; l’incidenza è risultata coerente con il tasso osservato nella popolazione complessiva dello studio POISE.

Bowlus c et al. Long-Term Obeticholic Acid (OCA) treatment associated with reversal or stabilization of fibrosis/cirrhosis in patients with Primary Biliary Cholangitis (PBC). Abstract LBP-014. 11-15 aprile, ILC 2018 Parigi