Acido soppressori e antitumorali, una associazione da tenere d'occhio

I farmaci acido-soppressori, come gli inibitori della pompa protonica, possono interagire con i farmaci antitumorali somministrati per via orale e compromettere la loro efficacia comportando un avanzamento della malattia e un aumento del rischio di mortalitÓ. E' quanto mostrato da uno studio dell'UniversitÓ della California e pubblicato su Clinical Cancer Research.

I farmaci acido-soppressori, come gli inibitori della pompa protonica, possono interagire con i farmaci antitumorali somministrati per via orale e compromettere la loro efficacia comportando un avanzamento della malattia e un aumento del rischio di mortalità. E’ quanto mostrato da uno studio dell’Università della California e pubblicato su Clinical Cancer Research.

Circa il 50 per cento dei pazienti che ricevono una terapia antitumorale assume contemporaneamente anche farmaci soppressori dell'acido gastrico (GAS), come gli inibitori della pompa protonica, per problemi medici come ulcera gastrica e reflusso acido.

Un’analisi retrospettiva dello studio EORTC 62043 di fase 2 e dello studio EORTC 62072 (PALETTE) di fase 3 ha evidenziato che l’utilizzo del farmaco antitumorale orale pazopanib, utilizzato nel trattamento del sarcoma avanzato dei tessuti molli, è collegato a aumento della mortalità in pazienti che in concomitanza assumono GAS.

Pazopanib è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti nel 2012 per l'uso nel trattamento del sarcoma dei tessuti molli sulla base dei risultati combinati dell'EORTC 62072 (PALETTE).

Questa nuova analisi retrospettiva mostra che i partecipanti ai due studi che stavano assumendo GAS e pazopanib avevano un aumento del rischio di decesso dell'81% e un aumento del 49% del rischio di progressione della malattia rispetto ai pazienti che assumevano solo pazopanib.

"L'assunzione di GAS ha diminuito i risultati di pazopanib in questi studi in modo clinicamente significativo e potrebbe aver influenzato i risultati dello studio originale", ha sottolineato l'autore principale dello studio Olivier Mir, del Gustave Roussy Cancer Campus di Parigi.

"Oncologi e farmacisti dovrebbero prestare molta attenzione all’uso concomitante di farmaci in quanto potrebbero avere un impatto significativo sui risultati del trattamento del cancro. Penso che i nostri risultati stiano cambiando la pratica, e scoraggerei gli oncologi dalla prescrizione di soppressori dell'acido gastrico quando i pazienti vengono trattati con pazopanib, a meno che non sia l'unica opzione per il paziente", ha aggiunto Mir.

Questi risultati hanno scosso il mondo medico e in particolare gli oncologi. L'esperto di sarcoma, George D. Demetri, del Quick Family Chair in Medical Oncology del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, Massachusetts ha commentato: “questa è stata un'analisi retrospettiva non pianificata dei dati raccolti da un ampio studio clinico, e questi dati non sono suscettibili di cambiare la pratica clinica. Anche perché l'impatto e le statistiche si basano su un sottogruppo della popolazione complessiva dello studio”.

"Tuttavia, i dati sono interessanti e intriganti e hanno senso meccanicistico, dal momento che il pazopanib è meglio assorbito in un ambiente relativamente acido dallo stomaco e dal tratto gastrointestinale superiore” ha precisato Demetri, aggiungendo: "L'impatto di pazopanib nella gestione del sarcoma è piuttosto limitato nella maggior parte dei casi, ma vista la scarsità di opzioni efficaci disponibili, è stato tuttavia giudicato sufficientemente efficace da ottenere l'approvazione regolamentare FDA ed EMA per la chemioterapia dei sarcomi dei tessuti molli diversi da GIST (tumore stromale gastrointestinale) o liposarcomi”.

Demetri ha partecipato allo studio PALETTE ma non è stato coinvolto in questa analisi retrospettiva.

I dettagli dell’analisi retrospettiva
Questa analisi è stata suggerita da alcuni dati pubblicati che indicavano come basse concentrazioni plasmatiche di pazopanib (<20,5 μg/mL) erano associate a risultati peggiori nei pazienti con carcinoma a cellule renali o sarcoma dei tessuti molli.

Sono stati quindi reclutati 118 pazienti dallo studio EORTC 62043 e 215 dal trial PALETTE; sono stati considerati anche 110 pazienti del braccio placebo dello studio PALETTE.

Circa il 35% dei pazienti stava ricevendo una terapia GAS durante il trattamento con pazopanib. La terapia con GAS comprendeva inibitori della pompa protonica e/o anti-H2.

Sono stati confrontati i risultati dei pazienti trattati con pazopanib con o senza agenti GAS per almeno l’80% della durata del trattamento.
L'impatto della terapia concomitante con GAS è stato valutato sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sulla sopravvivenza globale (OS) utilizzando un’analisi multivariata ed esplorando e confrontando anche il potenziale effetto sui pazienti trattati con placebo.

Su 333 pazienti eleggibili, 59 (17,7%) hanno ricevuto terapia concomitante con GAS per almeno l’80% del tempo di trattamento con pazopanib.

La PFS mediana era più breve negli utenti in terapia con GAS rispetto a chi non la utilizzava: 2,8 vs 4,6 mesi, rispettivamente (HR, 1,49; intervallo di confidenza al 95% (CI), 1.11-1.99; p=0,01). Dunque, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata quasi doppia per i pazienti che non hanno usato GAS.

La somministrazione concomitante della terapia GAS era anche associata a un OS mediano più corto: 8,0 vs 12,6 mesi (HR, 1.81; IC 95%, 1.31-2.49; p <0,01).
E’ stato osservato che c’è una correlazione diretta tra allungamento del periodo di utilizzo concomitante di farmaci GAS e pazopanib e risultati peggiori con quest’ultimo farmaco.

Questi effetti non sono stati osservati in pazienti trattati con placebo (HR, 0,82, IC 95%, 0,51-1,34; p=0,43 per PFS e HR, 0,84; IC 95%, 0,48-1,48; p=0,54 per OS).

Gli autori hanno spiegato che l'interazione con i farmaci utilizzati per sopprimere l'acido gastrico è un problema sottovalutato e la maggior parte dei medici in genere non tiene conto dell'interazione. Inoltre, hanno anche evidenziato che i pazienti spesso utilizzano la terapia GAS per il dolore addominale, non sempre correlato all'acidità dello stomaco. La maggior parte dei pazienti che assumono farmaci GAS potrebbe utilizzare una terapia diversa per aiutare i loro disturbi addominali.

In conclusione, la somministrazione concomitante di una terapia a lungo termine con farmaci acido-soppressori e pazopanib è associata a ridotta sopravvivenza in termini di PFS e OS. Secondo quanto scrivono gli autori nello studio, bisogna monitorare attentamente le concentrazioni plasmatiche di pazopanib nei pazienti in terapia con questo antitumorale e GAS e, se possibile, evitare la concomitante somministrazione dei due farmaci.

Mir O et al., Impact of Concomitant Administration of Gastric Acid-Suppressive Agents and Pazopanib on Outcomes in Soft-Tissue Sarcoma Patients Treated within the EORTC 62043/62072 Trials. Clin Cancer Res. 2019 Feb 14. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2748.
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