Aggiunta di danoprevir a terapia standard epatite C migliora risposta virologica

Gastroenterologia
Sono stati pubblicati sulla rivista Gastroenterology i risultati di uno studio clinico di Fase 2 che hanno documentato come, in pazienti con epatite C di genotipo 1, naive al trattamento, l’aggiunta di danoprevir, un inibitore di proteasi, alla terapia standard a base di peginterferone alfa-2a/ribavirina sia in grado di aumentare notevolmente rispetto alla terapia convenzionale non solo i tassi di risposta virologica sostenuta (SVR, ovvero livelli di RNA virale non rilevabili dopo 24 settmane senza trattamento) ma anche la risposta virologica rapida (RVR, ovvero livelli di RNA virale non rilevabili dopo 4 settimane di terapia) e quella rapida estesa (eRVR, ovvero livelli di RNA virale non rilevabili tra la quarta e la ventesima settimana di trattamento).

Danoprevir è un potente inibitore macrociclico della proteasi NS3/4A dell'HCV, sviluppato in modo congiunto dalla biotech americana InterMune e da Roche. Dal 2010 Roche ha acquisito da Intermune i diritti mondiali per lo sviluppo e la commercializzazione di questo antivirale.
Il farmaco appartiene alla categoria degli inibitori delle proteasi di seconda generazione che, nelle intenzioni dei ricercatori e delle case farmaceutiche che si stanno occupando del loro sviluppo, dovrebbero essere in grado di ridurre le interazioni farmacologiche, rendere più complianti i regimi di dosaggio e dar luogo ad una minore incidenza di eventi avversi (AEs).

Obiettivo del trial è stato quello di valutare l’efficacia e la sicurezza di un trattamento per 12 settimane con danoprevir in aggiunta alla terapia standard a base di peginterferone alfa-2a/ribavirina in pazienti con epatite C di genotipo 1, naive al trattamento farmacologico.
A tal scopo, 237 pazienti sono stati randomizzati:
-     al trattamento con un dosaggio di danoprevir orale (300 mg ogni 8 ore, 600 mg o 900 mg ogni 12 ore) in associazione a terapia convenzionale a base di peginterferone alfa-2a (sottocute 180 mg/settimana) e ribavirina orale (1.000 mg/die per pazienti di peso inferore a 75 kg o 1.200 mg/die per quelli di peso >75 kg)
-    al trattamento con placebo in associazione a terapia convenzionale agli stessi dosaggi impiegati nell’altro braccio di trattamento.

Dopo 12 settimane dall’inizio della terapia farmacologica prescritta, il trattamento con danoprevir o placebo era interrotto, mentre veniva proseguita la terapia convenzionale per un tempo compreso tra 24 o 48 settimane, in base alla risposta individuale del paziente:
-     quelli in trattamento pregresso con danoprevir che avevano un eRVR4−20: HCV RNA <15 IU/mL durante il periodo compreso tra la quarta e la ventesima settimana interrompevano la terapia convenzionale alla 24esima settimana
-    quelli in trattamento pregresso con danoprevir senza una eRVR4−20 continuavano la terapia convenzionale fino alla 48esima settimana
-    tutti quelli afferenti al gruppo placebo (no danoprevir)  erano trattati per 48 settimane con la terapia convenzionale.

L’endpoint principale dello studio era rappresentato dalla risposta virologica sostenuta (SVR, HCV RNA <15 IU/mL dopo 24 settimane senza trattamento).
A tal riguardo è stato osservato che la risposta SVR era più elevata nei pazienti trattati con danoprevir 300 mg (68%), 600 mg (85%), e 900 mg (76%) rispetto al placebo (42%) (95% confidence interval: 26%−59%).

Dopo una sola settimana di trattamento,  è stata osservata, innanzitutto, una riduzione media dell’RNA virale compresa tra 3,95 e 4,28 log10 IU/mL nei gruppi sottoposti a trattamento con danoprevir, a fronte di una riduzione pari a 0,77 log10 IU/mL nel gruppo placebo. Dopo due settimane di trattamento, invece, più della metà dei pazienti in terapia con danoprevir e nessuno di quelli trattati con placebo aveva raggiunto la condizione di livelli di RNA virale non rilevabili.

I ricercatori, inoltre, hanno osservato che:
-    il 74% dei pazienti trattati con danoprevir 300 mg aveva raggiunto l’obiettivo della RVR e il 65% quello della eRVR
-    l’88% dei dei pazienti trattati con danoprevir 600 mg aveva raggiunto l’obiettivo della RVR e il 79%% quello della eRVR
-    l’86% dei pazienti trattati con danoprevir 900 mg aveva raggiunto l’obiettivo della RVR ma solo il 18% quello della eRVR
Ricadute di malattia sono state documentate, rispettivamente, nel 18%, 8% e 11% dei pazienti trattati con danoprevir 300 mg, 600 mg e 900 mg) a fronte del 38% di pazienti trattati con placebo.

Passando ai dati di safety, lo studio ha mostrato come, tra gli AEs più comuni presenti in entrambi i bracci di trattamento, vi fossero astenia, cefalea, nausea, insonnia e mialgia. Lo studio ha rilevato, invece, solo nel 2% dei pazienti trattati con danoprevir (3 pazienti trattati a 900 mg e uno a 600 mg), un innalzamento di grado 4 dei livelli di alanina aminotrasferasi (ALT) nel periodo compreso tra la sesta e la dodicesima settimana di trattamento. La sospensione del trattamento ha consentito il ritorno dei 4 pazienti a valori transaminasici entro la norma.

In conclusione, alla luce di queste risultati, sarà pertanto utile approfondire con studi ulteriori la valutazione di efficacia e di sicurezza di danoprevir a dosaggi più bassi e in gruppi di pazienti differenti per confermare la bontà di questo approccio terapeutico.
A tal proposito sono già in corso studi condotti con basse dosi di danoprevir in associazione a ritonavir, un altro inibitore di proteasi che sarebbe in grado di inibire in modo significativo la formazione di metaboliti reattivi di danoprevir, probabilmente causa di epatotossicità.

Marcellin P et al. Randomized Controlled Trial of Danoprevir Plus Peginterferon Alfa-2a and Ribavirin in Treatment-Naïve Patients With Hepatitis C Virus Genotype 1 Infection. Gastroenterology Volume 145, Issue 4 , Pages 790-800.e3, October 2013
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