I farmaci GABAergici non benzodiazepinici, in particolare quelli che agiscono, direttamente o indirettamente, sui recettori GABAB sembrano essere utili nella gestione di pazienti alcol-dipendenti, dalla sindrome di astinenza alla prevenzione delle ricadute. Questo è quanto riportato in una revisione sistematica della letteratura che ha coinvolti ricercatori di diversi centri ospedalieri e universitari italiani tra cui l’ospedale Gemelli di Roma.

Nella review gli autori passano in rassegna alcuni di questi farmaci che sono stati di recente valutati in studi clinici, con risultati interessanti in termini di sicurezza, efficacia e popolazione target (es. ossibato di sodio, baclofene, gabapentin).

Tuttavia, precisano gli stessi autori, sono necessari ulteriori studi multicentrici di grandi dimensioni prima dell’utilizzo diffuso di questi farmaci nella pratica clinica.
I disordini da abuso di alcol (AUD) rappresentano uno stato di malattia multifasico che richiede una gestione ottimale.
Nel caso dell’alcol, il craving svolge un ruolo chiave nell'indurre le ricadute.

Gravità del problema
Circa 2 miliardi di persone in tutto il mondo consumano bevande alcoliche. Il consumo di alcol è responsabile di circa il 3,8% di tutte le morti considerando che quasi il 10% della popolazione mondiale è affetto da AUD. Questi numeri mostrano chiaramente la gravità del problema e la necessità urgente di trattamenti efficaci.
Il trattamento degli AUD rimane ancora una sfida e l'obiettivo primario è la prevenzione totale delle recidive e l’astinenza dal consumo di alcol o, in alternativa, la riduzione del consumo.
Secondo gli autori della review, è necessario un intervento multiprofessionale per raggiungere questi obiettivi; infatti, il trattamento più comune per promuovere l'astinenza, riducendo l'assunzione di alcol e prevenendo le ricadute è la combinazione tra interventi psicosociali e terapia farmacologica.

Vari farmaci sono stati valutati per il trattamento degli AUD, e alcuni sono stati approvati, come disulfiram (DF), naltrexone (NTX), acamprosato e, di recente in Europa, il nalmefene.
Altri farmaci, tra cui farmaci GABAergici, sono stati saggiati in pazienti con AUD con risultati incoraggianti.
Il trattamento ideale sarebbe ridurre dipendenza, craving dopo la cessazione e sindrome di astinenza (AWS).

In tale ottica, i farmaci GABAergici si mostrano promettenti per l’utilizzo nel trattamento delle varie fasi che attraversa il paziente, durante e dopo il trattamento.
La presente review si concentra sui farmaci GABAergici e sulla possibile efficacia di questi farmaci su diverse tipologie di pazienti AUD.

Classificazione dei pazienti
Tali soggetti, infatti, possono avere caratteristiche differenti che vanno dall’età dell’inizio dell’alcolismo, il tipo di bere (continuo o meno), percentuale di metabolizzano dell’alcol, rapidità della progressione della patologia e concomitanti altri problemi, soprattutto psichiatrici.
Per tale motivo è utile dividerli in gruppi e sottotipi; ciò migliora la diagnosi, aiuta a predire la prognosi e a fornire un trattamento adeguato.
Come ha dichiarato il prof. Giovanni Addolorato dell’Istituto di Medicina Interna-Policlinico Gemelli Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma , autore dello studio: «Il paziente a seconda delle singole caratteristiche e della gravità della sua malattia puo’ essere classificato in una delle diverse tipologie a seconda che si usi la tipologia di Lesch o di Schuckit, Babor ecc».

«I pazienti-ha proseguito il prof. Addolorato-possono anche essere classificati in base al craving a secondo che questo sia di tipo “reward” (bere per ottenere una ricompensa), “relief” (bere per ottenere la riduzione dei livelli di tensione), obsessive (bere per la presenza di pensieri ossessivi correlati alle sostanze) o compulsive (bere in relazione alla compulsione per le sostanze)».
Un recente strumento il “Craving Typology Questionnaire” sembra stia dando ottimi risultati nel selezionare i pazienti in base alla tipologia di craving.

Questo questionario ha bisogno ancora di finire la sua validazione ma potrà essere d’aiuto per i medici nella scelta di un trattamento con il farmaco anti-craving più appropriato.
«Tuttavia-ha continuato il prof. Addolorato- è da sottolineare che al momento attuale diversi strumenti permettono di individuare le diverse tipologie di craving incluso  l’OCDS (Obsessive Compulsive Drinking Scale validato da Raymond F. Anton) o la scala di Penn, l’ACS (Alcohol craving scale) e altri».

Trattamenti farmacologici gabaergici
Non vi ancora un’idea condivisa del meccanismo con il quale agirebbero i farmaci gabaergici. La maggioranza delle evidenze suggeriscono che i neuroni dopaminergici mesolimbici, originari dell'area ventrale tegmentale e proiettanti nel nucleo accumbens, potrebbe svolgere un ruolo chiave nella regolazione del desiderio dell’ alcol, stimolato dopo il consumo di alcol. L’effetto finale degli agonisti GABAB sulla riduzione del desiderio e sull’assunzione di alcol potrebbe essere l'inibizione del rilascio di dopamina alcol-indotta nel sistema mesolimbico.
Nella tabella di seguito sono riportate le dosi e la posologia giornaliera degli agonisti GABAB diretti e indiretti.

Farmaco    Dose    Posologia
Ossibato di sodio    50 mg/kg/giorno    3-6 dosi giornaliere
Baclofen    30-60 mg/kg
Alti dosaggi?    3 dosi giornaliere
Gabapentin    600-1800 mg/giorno    2-3 dosi giornaliere
Pregabalin    150-450 mg/giorno    2-3 dosi giornaliere
Tiagabina    15-20 mg/giorno    3-4 dosi giornaliere

Per quanto riguarda l’ossibato di sodio già il primo studio del 1992 ha mostrato la sua superiorità rispetto al placebo nell’aumentare i giorni d’astinenza, nel ridurre il consumo giornaliero di alcol e nel ridurre il craving. Questi dati sono stati confermati da studi successivi.

Tale farmaco è risultato anche efficace nel trattamento dell’ AWS con un'efficacia paragonabile al gold standard benzodiazepina, cioè diazepam e oxazepam.
Considerando la sua efficacia, l’ossibato di sodio potrebbe rappresentare un farmaco unico per il trattamento sia della AWS e nel lungo termine sull’ astinenza da alcol.

Il Baclofen, che al momento è utilizzato come antispastico, è stato scoperto in Italia dal gruppo del prof. Addolorato in collaborazione con il gruppo del prof Colombo di Cagliari, che hanno condotto insieme gli studi sia preclinici che clinici.  E’ stato prima valutato in uno studio in aperto per la riduzione del craving e dell’uso di alcol e successivamente la sua efficacia è stata mostrata in uno studio in doppio cieco. In questi studi e anche in ulteriori successivi è stata mostrata la sua efficacia nel ridurre il craving, il consumo giornaliero e nell’aumentare i giorni di astinenza oltre a migliorare l’ansia. Il baclofen si è mostrato sicuro anche in soggetti con malattia epatica avanzata.

Come ha sottolineato il prof. Addolorato: « La maggior parte dei pazienti alcolisti ha un’epatopatia che puo’ essere cirrotica o meno. Questo aspetto va considerato ai fini del trattamento, infatti, all’interno di tutti questi farmaci bisogna notare che vi è solo uno che si puo’ utilizzare con i pazienti epatopatici perché sperimentato in tali pazienti; parliamo del baclofen valutato nel nostro studio del 2007 pubblicato su Lancet. Per tale motivo questo farmaco è entrato nelle linee guida sia  europee (EASL) che americane (AASLD) per il trattamento di pazienti alcolisti con epatopatia avanzata»
Altri farmaci GABAergici che hanno mostrato efficacia nel ridurre il craving, il consumo e il numero di drink alcolici al giorno sono il gabapentin, il pregabalin e la tiagabina.

«All’interno di questi farmaci il GHB (sale sodico dell’acido 4-idrossibutirrico)-ha evidenziato il prof. Addolorato- è uno dei farmaci approvati in Italia per il trattamento dell’alcol dipendenza. Per quanto riguarda baclofen e GHB è da sottolineare che entrambi sono risultati efficaci sia nel trattamento della sindrome da astinenza che nella prevenzione della ricaduta potendo rappresentare il trattamento unitario con cui iniziare a trattare questi pazienti quando sono in fase astinenziale e continuare successivamente per la prevenzione della ricaduta senza utilizzare farmaci differenti. Per questo tipo di pazienti non cambiare terapia è una questione molto rilevante».

In conclusione, i farmaci GABAergici hanno mostrato in vari studi di essere efficaci e sicuri nella gestione dei pazienti alcol dipendenti. In particolare, il baclofen risulta ottimale anche in pazienti con malattia epatica avanzata che rappresentano una grossa fetta dei soggetti dipendenti dall’alcol.

Emilia Vaccaro

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