Arrivo di simeprevir in Italia, la parola a un esperto il prof. Massimo Colombo

Gastroenterologia
Grandi passi avanti nella lotta all’infezione da virus dell’epatite C. Con la rimborsabilità di simeprevir, inibitore della proteasi NS3/4A di nuova generazione, arrivata ieri in gazzetta ufficiale, si ampliano le possibilità di trattamento per i pazienti italiani con questa infezione.

In terapia combinata con sofosbuvir questo farmaco permette il raggiungimento di elevatissimi tassi di cura anche in pazienti difficili da trattare.

Abbiamo approfondito l’argomento con un esperto di epatite C e di nuove terapie contro questa infezione, il prof. Massimo Colombo professore di Gastroenterologia dell’Università degli Studi di Milano e Direttore del Dipartimento delle Units Multispecialistiche e dei Trapianti e della Divisione di Gastroenterologia ed Epatologia presso la Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano.

Qual è la situazione epidemiologica italiana rispetto all’infezione da virus dell’epatite C?
In Italia sono stati identificati 375 mila pazienti con epatite cronica virale C. Probabilmente questa è una sottostima poiché alcuni studi epidemiologici suggeriscono l’esistenza di almeno altrettanti casi  non riconosciuti  che non sono mai emersi vista la nostra scelta di non accendere campagne di screening tra la popolazione.

Almeno il 20% di tutti i pazienti con epatite C ha una malattia epatica severa riconducibile sostanzialmente a cirrosi incluso pazienti con  scompenso clinico; a questi si aggiungono numerosi pazienti più delicati con trapianto d’organo e pazienti con un tumore primitivo del fegato da curare o già trattati con successo.

Quale strategia ha adottato il nostro Paese per le nuove terapie interferon-free?
A causa del loro elevato costo che ha imposto un limitato approvvigionamento da parte del SSN, i nuovi farmaci orali per la cura della epatite C sono contingentati, cioè resi prescrivibili dal SSN, solo a pazienti con malattia epatica più avanzata; questa strategia salva vita ha ovvi limiti perché si rivolge a pazienti più anziani, con diverse comorbidità e con malattia epatica avanzata e, quindi, destinati ad avere problemi clinici anche dopo la eliminazione del virus. La strategia ideale tuttora impedita dai costi dei farmaci, sarebbe invece quella di  trattare tutti i pazienti infetti compreso quelli con  malattia epatica iniziale, prima che sviluppino cirrosi: in questi pazienti l’eliminazione del virus coincide infatti con la guarigione completa della malattia epatica.

Dato il costo enorme delle terapia antivirali attualmente prescrivibili (sofosbuvir) anche l’arrivo del nuovo farmaco simeprevir che va combinato con sofosbuvir, non potrà che aumentare la spesa del trattamento dell’epatite C. Per questo abbiamo dovuto forzatamente percorrere la via tracciata dai criteri di cura con sofosbuvir, cioè di trattare i pazienti con malattia epatica più grave.
La cura della epatite C dispone di alcune decine di migliaia di trattamenti sino ad oggi acquistate dal SSN  che saranno distribuite nel giro di 18 mesi ai centri specializzati nelle varie regioni.

Premesso che la cura dell’epatite C rimane giustamente confinata ai  centri ospedalieri, ogni regione si sta facendo carico di selezionare i centri di cura più adeguati, non tanto perché le cure siano complesse da erogare, piuttosto con l’intento di raccogliere dati definitivi su efficacia e sicurezza e avere un controllo più rigoroso della spesa. Il Ministero della salute recependo le indicazione dell’AISF e soprattutto la nota dell’AIFA ha identificato una serie di pazienti che hanno accesso prioritario alle cure e, quindi, quei pazienti che per le loro caratteristiche cliniche hanno diritto all’accesso prioritario alle cure: pazienti con cirrosi compensata, cirrosi scompensata,  trapianto d’organo, gravi manifestazione extra epatiche del virus (glomerulonefrite e porpora da crioglobuline), pazienti con ricorrenza dell’epatite dopo trapianto di fegato e pazienti con tumore primitivo del fegato guarito.

Quale novità rappresenta simeprevir?
L’arrivo di simeprevir implementa le strategie di cura poiché raddoppia il tasso di guarigione dei pazienti con genotipo 1 dell’epatite C, difficili da guarire con il solo sofosbuvir. Il sofosbuvir associato a ribavirina, infatti, cura bene i  pazienti con genotipo 2 e risulta molto efficace anche nei pazienti con genotipo 3 che non hanno mai ricevuto trattamento con interferone; un po’ difettoso invece nei pazienti genotipo 3 con cirrosi ma soprattutto nei pazienti con genotipo 1 che rappresentano il 60% di tutti i malati italiani di epatite cronica C: questa cura con sofosbuvir e ribavirina permette di guarire infatti solo 1 paziente su 2.

Quindi, l’arrivo di simeprevir viene salutato dagli esperti come la possibilità finalmente di combinare simeprevir con sofosbuvir, 2 compresse al giorno e in uno schema di cura che dura 12 settimane per la maggior parte dei pazienti, ottenere tassi di guarigione del 95% nei pazienti più difficili da trattare con genotipo 1. Questa combinazione non è indispensabile per i pazienti con genotipo 2 che rispondono bene a sofosbuvir e ribavirina, mentre non aiuta affatto i pazienti con genotipo 3. Per questi pazienti tra breve avremo una  cura ottimale. Per il genotipo 4, simeprevir insieme a sofosbuvir garantisce tassi di guarigione del 95%, in competizione con i tassi di guarigione ottenuti con sofosbuvir combinato a ribavirina.

Nei prossimi 2 o 3 anni le nuove cure orali permetteranno di guarire i pazienti che hanno fallito terapie a base di interferone, per lo più pazienti con genotipo 1 e cirrotici. L’arrivo di simeprevir  amplia i margini di cura proprio di questi pazienti, con l’unico limite del compenso clinico; infatti simeprevir è controindicato nei pazienti decompensati cioè con ittero o ascite.

Qual è lo schema di somministrazione di simeprevir?
Tuttavia lo schema di cura non è semplice in tutti i pazienti. A giudizio dell’esperto, i  pazienti che hanno già subito trattamenti con interferone e quelli con cirrosi, si avvantaggiano dell’aggiunta di ribavirina, farmaco sintomatico che provoca anemia. Dodici settimane di cura con sofosbuvir più simeprevir e ribavirina nel caso dei soggetti cirrotici che avevano già fallito l’interferone; mentre nel caso di soggetti cirrotici che non hanno mai sperimentato cure con l’interferone dovrebbero bastare 12 settimane di sofosbuvir e simeprevir rendendo così in alcune categorie di pazienti anemici, molto anziani, con trapianto d’organo più semplice la cura dell’epatite virale C.

Poiché l’eliminazione dl virus non necessariamente guarisce la fibrosi epatica in tutti i casi, i pazienti che abbiamo selezionato per questi trattamenti orali devono rimanere sotto controllo ecografico ogni 6 mesi per il rischio di tumore del fegato: la guarigione dell’epatite in questi pazienti è sicuramente benefica ma non elimina il rischio tumorale.

Curiosamente, nel sottotipo 1a di cui sono affetti diversi pazienti infettati mediante comportamenti a rischio (scambio di siringhe o coinfettati HIV) il simeprevir può avere un’efficacia subottimale quando somministrato insieme all’interferone (vecchi studi); somministrato in associazione tutta orale a sofosbuvir produce tassi ottimali di guarigione anche in questo sottotipo di epatite C. La ridotta efficacia di simeprevir nel sottotipo 1a riflette la prevalenza di una mutazione genetica Q80K che toglie potenza al farmaco e facilita fallimenti terapeutici. Questi ultimi sono stati riscontrati soprattutto nei pazienti curati con simeprevir insieme a interferone e ribavirina, mentre il rischio è trascurabile con l’associazione a sofosbuvir, la mutazione q80k è rara nei pazienti italiani.

Le persone affette da epatite C non vogliono più sentir parlare di trattamenti a base di interferone, sono giustamente attratti dai nuovi trattamenti completamente orali. Eppure i “vecchi trattamenti” in alcune categorie di pazienti, come il soggetto giovane con genotipo 2, danno il 90%-95% di guarigione a fronte pero di sintomi di intolleranza ed anemia .

Conclusioni
Il conclusione, il negoziato portato avanti dal prof. Luca Pani Direttore dell’AIFA ha dato una grandissima opportunità ai pazienti italiani di essere trattati con questi nuovi farmaci innovativi che sembravano per il nostro Paese proibitivi in termini economici.
Nei prossimi anni l’arrivo di  nuove medicine per la cura della epatite C determinerà un drastico ridimensionamento dei costi in modo da poter curare anche pazienti con malattia meno grave e mai trattati in precedenza con interferone, magari utilizzando regimi terapeutici di sole sei  settimane.

Biografia prof. Massimo Colombo
Massimo G. Colombo è Professore Ordinario di Gastroenterologia dell’Università degli Studi di Milano, E’ Direttore del Dipartimento delle Units Multispecialistiche e dei Trapianti e della Divisione di Gastroenterologia ed Epatologia presso la Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano. Il suo campo di ricerca include diagnosi e trattamento delle epatiti virali, carcinoma epatocellulare e trapianto di fegato.

Il Prof. Colombo si è laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di Milano e ha completato la specializzazione in Gastroenterologia presso l’Ospedale Maggiore Policlinico di Milano. E’ stato ricercatore presso Mount Sinai Hospital, School of Medicine, New York.

Il Prof. Colombo è stato per 5 anni Editore in capo del Journal of Hepatology (Impact Factor da 4,8 a 9,4). E’ membro di diverse Associazioni e Società professionali incluse American Association for the Study of the Liver Disease, European Association for the Study of the Liver e altre Associazioni internazionali ed italiane. E’ frequente relatore a congressi internazionali e fa parte dell’Editorial Board di diverse riviste internazionali di epatologia; ha pubblicato più di 400 articoli in riviste peer-reviewed. Totale delle citazioni 15,886 con H-Index 52. E’ al numero 27 nella lista dei 100 Dinosaur Hepatologists nel mondo. Nel 2010 ha ricevuto l’EASL Recognition Award dalla European Association for the Study of the Liver per “eccezionale contributo medico e scientifico”. Nel 2014 ha ricevuto la Thannhauser Medal Award della Società Tedesca di Gastroenterologia per i suoi contributi clinici e scientifici nello studio delle malattie del fegato.

Emilia Vaccaro