Autismo collegato ad alterazioni del microbiota? Possibili nuove opzioni terapeutiche in arrivo?

Gastroenterologia

Disturbi autistici e dell'umore sembrano essere collegati ad alterazioni della flora intestinale. E' quanto afferma un recente studio tutto italiano pubblicato sulla rivista World journal of Gastroenterology. Gli autori sottolineano come la modulazione del microbiota come approccio terapeutico all'autismo e ai disturbi dell'umore Ŕ stato ad oggi valutato solo in condizioni cliniche sperimentali con risultati molto promettenti e che andrebbe approfondito in appositi studi.

Disturbi autistici e dell’umore sembrano essere collegati ad alterazioni della flora intestinale. E’ quanto afferma un recente studio tutto italiano pubblicato sulla rivista World journal of Gastroenterology. Gli autori sottolineano come la modulazione del microbiota come approccio terapeutico all’autismo e ai disturbi dell’umore è stato ad oggi valutato solo in condizioni cliniche sperimentali con risultati molto promettenti e che andrebbe approfondito in appositi studi.
Secondo quanto mostrato dagli autori la flora batterica intestinale svolgerebbe un ruolo chiave nell’insorgenza di questi disturbi ma il meccanismo attraverso il quale ciò avviene non è stato ancora pienamente chiarito. 
La flora intestinale, composto da migliaia di differenti specie microbiche e più di 15000 specie di batteri per un peso pari a 1 kg, rappresenta il primo sistema di protezione del tratto gastrointestinale (GI).
Il corpo umano, completamente sterile al momento della nascita, entra immediatamente in contatto con una grande quantità di comunità microbiche, comprese quelle fecali, vaginali e del microbiota della pelle della madre. Successivamente, la composizione della flora subisce modifiche, influenzata da età, sesso, stato di maturazione immunitaria e fattori ambientali.
La flora acquista la sua stabilità tra il 6^ e 36^ mese della vita; in tale periodo è già possibile distinguere tra una costante flora endogena (core microbiota) e una flora ancora provvisoria, altamente sensibile a stimoli esterni.
Funzioni conosciute della flora intestinale
Le funzioni svolte dalla flora sono molteplici; oltre al contributo alla creazione della barriera intestinale, promuove la sua manutenzione stimolando la rigenerazione epiteliale attraverso la produzione di acidi grassi a catena corta (SCFA) e portando alla produzione di muco ed esercitando un'azione trofica sulla mucosa.
La flora intestinale è coinvolta nella maturazione del sistema immunitario: stimola l'immunità innata nei primi anni di vita, che porta alla maturazione del GALT (tessuto linfoide associato all'intestino), e all'immunità acquisita, attraverso la stimolazione delle risposte immunitarie locali e sistemiche. E’ anche noto il suo ruolo nella sintesi e nel metabolismo di alcuni nutrienti, ormoni e vitamine, e nella clearance di farmaci e sostanze tossiche.
Asse intestino-cervello
Dati recenti mostrano la forte correlazione tra disbiosi e condizioni come obesità, allergie, malattie autoimmuni, la sindrome dell'intestino irritabile (IBS), malattie infiammatorie intestinali (IBD), e disturbi psichiatrici.
A causa di queste nuove evidenze circa il fondamentale ruolo della flora intestinale nell’alterazione del sistema immunitario, neuronale, e nei percorsi endocrini, il cosiddetto " asse cervello-intestino" sta acquisendo un nuovo significato, anche se le vie di comunicazione non sono ancora definite.
In particolare, la disbiosi è la conseguenza dell’alterazione della permeabilità intestinale che porta rispettivamente alla produzione e alla diffusione nel sangue di una potente endotossina pro-infiammatoria, cioè il lipopolisaccaride (LPS). Questa piccola molecola ha un influenza importante nella modulazione del sistema nervoso centrale (CNS), aumentando l'attività di aree deputate al controllo dell’emotività come l’amigdala e portando anche alla produzione di citochine infiammatorie che alterano l'attività cerebrale fisiologica, modulando la sintesi di neuropeptidi.
Ci sono studi che sottolineano l'importanza dei collegamenti bidirezionali tra intestino e cervello con particolare focus sulle cellule enterocromaffini. 
I segnali generati dalla stimolazione di queste vie causano stimoli intestinali intraluminali, viaggiano verso il sistema nervoso, modulando fortemente l'attività del cervello, tra cui la percezione del dolore, la modulazione della risposta immunitaria ed emotiva e il controllo di molte altre funzioni omeostatiche.
Anche il CNS è in grado di modificare la composizione della flora batterica e per alterare l'equilibrio della permeabilità intestinale, modulando la motilità e la secrezione attraverso l'attivazione dell’asse ipotalamo ipofisi-surrene (HPA), sistema autonomo e neuroendocrino con un impatto immediato sulla flora intestinale.
Fra i vari attori di questo asse, sono stati studiate alcune molecole importanti come il peptide intestinale vasoattivo (VIP), serotonina, melatonina, l’acido gamma-aminobutirrico (GABA), catecolamine, istamina e acetilcolina, anche se il modo di interazione e di agire di queste molecole non è completamente stabilito.
Studi a supporto del coinvolgimento nell’autismo 
È stato dimostrato che una grande quantità di specie appartenenti al genere Clostridium (10 volte di più) caratterizzano la composizione qualitativa di campioni fecali di bambini autistici. Quindi, in questi soggetti è stata caratterizzata la composizione del microbiota, che mostra uno squilibrio di phyla Bacteroidetes e Firmicutes, con una maggiore presenza di Bacteroidetes e altri commensali intestinali quali Bifidobacterium, Lactobacillus, Sutterella, Prevotella, genere Ruminococcus e famiglia Alcaligenaceae.
Gli autori citano anche il lavoro di Bolte del 1998 in cui è stato osservato che una significativa percentuale di persone con autismo ha avuto una storia di ampio uso di antibiotici che inficiano notevolmente sul microbiota intestinale. Su questa base, è stata ipotizzata la possibilità di un infezione da tetano subacuta, cronica  del tratto intestinale che sta alla base della patogenesi dei sintomi dell'autismo osservati in alcuni individui.
L’alterazione della produzione di neurotossine, ha ispirato uno studio su un piccolo gruppo di bambini affetti da autismo con esordio regressivo e con scarso assorbimento orale di antibiotici. Alla fine del trattamento, è stato notato un miglioramento a breve termine utilizzando valutazioni pre e post terapia.
Anche l’LPS risulta elevato nei bambini autistici e collegato a scarsa interazione.
Studi a supporto del coinvolgimento nei disturbi dell’umore
Studi preclinici hanno evidenziato come la somministrazione di Lactobacillus sp, Bifidobacteria sp, L.helvetucys, B. longum, L. rhamnosus and Lactobacillus farciminis nei topi migliorasse la depressione e i disturbi d’ansia.
Anche l’LPS e i disordini immunitari sembrano legati all’insorgenza della depressione  e la somministrazione di LPS ad individui sani è associata in ultima analisi ad aumento delle percentuali di depressione.
Nei soggetti depressi come anche negli individui affetti da sindrome della fatica cronica e IBS è stata osservata una sovraespressione della specie Alistipes nel microbiota. Quest’ultima specie sarebbe infatti collegata alla produzione di molecole infiammatorie. Al contrario la specie Faecalibacterium risulterebbe meno espressa in questi soggetti.
Nuove possibili arme terapeutiche
Diversi studi hanno mostrato come il trattamento con antibiotici regolando i disturbi del tratto gastrointestinale abbiano effetto anche sui disturbi dell’area psichiatrica e dell’umore.
In uno studio clinico su 11 bambini affetti da autismo, la somministrazione di vancomicina dopo 8 settimane di trattamento ha migliorato gli outcome come misurato da appositi test.
Anche i probiotici hanno effetto sulla modulazione della flora batterica intestinale e modulano anche la risposta immune e infiammatoria. Ad oggi sono stati valutati in studi su animali di laboratorio per valutare il loro effetto sui disturbi dell’umore e dai primi risultati sembrano agire sull’asse intestino-cervello.
A livello clinico sono stati condotti ad oggi pochi studi con miglioramento dei sintomi di ansia, stress e comportamento.
Anche il trapianto di microbiota intestinale potrebbe rappresentare in futuro una buona possibilità di trattamento. Ad oggi è stato valutato solo in due bambini autistici ed ha comportato miglioramento dei sintomi.
In conclusione, sono necessarie ulteriori studi per approfondire il ruolo della flora intestinale nella genesi e nello sviluppo di disturbi dell'umore e dello spettro autistico; l'avanzamento delle conoscenze sulla modulazione della flora intestinale porterebbe a nuove arme terapeutiche per questi disturbi come l’uso di antibiotici, probiotici e il trapianto di microbiota intestinale.
Emilia Vaccaro


Mangiola F. et al. Gut microbiota in autism and mood disorders. World J Gastroenterol. 2016 Jan 7;22(1):361-8. doi: 10.3748/wjg.v22.i1.361.
leggi