C. difficile, alte percentuali di cura con trapianto di microbiota fecale

Gastroenterologia
La risposta iniziale, ma anche quella sostenuta, dopo trapianto di microbiota fecale per il trattamento dell’infezione da C. difficile rimane elevata per un lungo periodo (in alcuni casi fino a 18 mesi) anche in pazienti con malattia infiammatoria intestinale.

Inoltre, il trapianto di feci congelate comporta la stessa efficacia di quelle fresche e sono molto più comode da utilizzare nella routine. Questo è quanto deriva da una ricerca recentemente presentata al meeting annuale dell’ American College of Gastroenterology.

Il dr. Daniel Greenwald, dell’Ospedale Lahey Medical Center, Burlington, Massachusetts che ha presentato il lavoro, ha dichiarato: «l’il trapianto di microbiota fecale (FMT) è un’opzione efficace nel trattamento della colite da C. difficile, soprattutto se questa è ricorrente o refrattaria agli antibiotici, ma fino ad oggi non avevamo molti dati sul lungo periodo.»
In tale studio sono stati considerati 58 pazienti che erano stati sottoposti a FMT per infezione da C. difficile refrattaria o ricorrente. Durante il periodo di follow up di 18 mesi, è stato osservato che pazienti con comorbidità gastrointestinali, come disturbo celiaco, erano maggiormente predisposti ad avere un episodio ricorrente di C. difficile.

Il risultato parla chiaro, infatti, nonostante I pazienti fossero particolarmente difficili è stato ottenuto un 91.4% di risposta primaria.

Il dr. Greenwald ha proseguito sottolineando: «In questo studio abbiamo considerato una corte di pazienti malati con infezione da C difficile ricorrente o refrattaria e abbiamo osservato il 91.4% di risposta primaria a 3 mesi, valore che scende di poco a 6 mesi (86.2%) e che arriva all’80.5% a 18 mesi. Questo dato ci dice molto sull’efficacia dell’FMT, anche in pazienti malati che hanno fallito le opzioni terapeutiche antibiotiche primarie, secondarie e, a volte, terziarie.»
I ricercatori hanno anche trovato che nei pazienti che non avevano una risposta sostenuta al trattamento con FMT, c’era stato un uso concomitante di antibiotici per il trattamento di altre problematiche.

In contrasto, pazienti che avevano preso probiotici prima di ricevere l’FMT era più facile che raggiungessero l’eliminazione del problema al follow-up rispetto a pazienti che erano recidivati  (p=0.0186)
Il dr. Greenwald ha anche sottolineato: «L’infezione ricorrente da C. difficile è tipica di pazienti che necessitano di antibiotici per altre problematiche; credo quindi che questo studio aggiunga dati all’esperienza e all’efficacia dell’FMT.»
In uno studio separato che ha valutato la sicurezza dopo FMT, sono stati seguiti in maniera prospettica 45 pazienti con infezione da C. difficile refrattaria o ricorrente che avevano ricevuto il trattamento.

Sono stati valutati i sintomi e gli eventi avversi a time point multipli, incluso 6 mesi dopo l’effettuazione dell’FMT.
Il dr. Desmond Wilson, dell’ Alpert Medical School della Brown University, Providence, Rhode Island ha evidenziato che: «I sintomi più comuni prima dell’FMT nel loro studio sono stati diarrea (69%), affaticamento (20%) e perdita di peso (13%). Ai vari time point analizzati dopo l’FMT, i pazienti hanno segnalato sintomi gastrointestinali di vario grado.
In generale, la diarrea che compariva dopo il trattamento era transitoria e durava al massimo un giorno. Il 38% dei membri del gruppo hanno riportato almeno un effetto avverso che non era collegato all’FMT tra cui 10 infezioni.
Il dr. Wilson ha precisato: «8  pazienti hanno riportato eventi avversi (EA) gravi nelle 12 settimane della ricezione dell’FMT e 4 invece hanno riportato una serie di EA in seguito, ma nuovamente nessuno era collegato al trapianto. »
Dopo 4 settimane, l’87% dei pazienti era guarito dallo C. difficile. Quattro pazienti sono stati sottoposti a ripetute FMT e tutti sono guariti dall’infezione con una percentuale di cura del 96% in 6 mesi post FMT.

«I donatori sono stati valutati per i patogeni batterici principali come anche per i virus e per l’epatite C. Dai dati in nostro possesso emerge che l’FMT è ben tollerata e non è associate a infezioni collegate alla procedura o ad EA severi. »
Durante il congresso sono stati presentati anche dati su pazienti con malattia infiammatoria intestinale che sono a più alto rischio di acquisire un infezione da C. difficile. Quando infetti, l’infezione in questi soggetti è molto più difficile da trattare rispetto al normale.

La dr.ssa Monika Fischer, dell’ Indiana University–Purdue University, in Indianapolis  e il suo team hanno analizzato casi di pazienti con focolai attivi di IBD dopo il trapianto fecale. I dati sono stati raccolti in maniera retrospettiva da 6 centri accademici. Questi pazienti avevano sviluppato l’infezione da C. difficile ed erano stati trattati con colonoscopia o sigmoidoscopia.

Oltre ai 41 casi identificati, circa la metà dei pazienti avevano malattia di Crohn, il 46% colite ulcerosa. Un mese prima di ricevere l’FMT, il 59% aveva IBD attiva e il 41% era in remissione clinica. Il 63% dei pazienti era anche immunosoppresso nel momento del trattamento e riceveva diversi agenti immunosoppressivi.

L’83% dei pazienti riceveva FMT per infezione ricorrente da C. difficile, il 10% era stato trattato per disturbo refrattario e il rimanente 7% era stato trattato per colite ricorrente e refrattaria. La media del numero di episodi di C. difficile è stata di 4; la durata media dell’infezione di 9.5 mesi e più della metà avevano fallito un trattamento con vancomicina.
Dopo un singolo trattamento con FMT, la percentuale di cura era del 71% (definita come nessuna ricorrenza dei sintomi 3 mesi dopo il trapianto).

Dopo ripetuti FMT in 8 pazienti, la percentuale di cura è stata del 90% con la stessa definizione. Il dr. Fischer ha messo in guardia che non tutti I miglioramenti nell’attività di malattia sono uniformi dopo il trattamento.

Tre mesi dopo l’FMT, il decorso clinico dell’IBD non sembrava cambiato nel 34% dei pazienti; era migliorato nel 49%,ma peggiorato nel 17%. Il dr Fischer ha suggerito che la severità della malattia più che l’FMT in sé era responsabile del peggioramento: «c’è una piccola possibilità che la malattia vada verso un’acutizzazione e l’ipotesi è che dipenda dal differente microbiota che stiamo introducendo nel paziente e che può scatenare infiammazione.»

Il dr. Herbert DuPont, della University of Texas, a Houston, ha precisato che l’utilizzo di feci fresche ha le sue limitazioni pratiche, inclusa la difficoltà nella preparazione, somministrazione e standardizzazione. Il microbiota estratto da feci congelate, in contrasto, può essere più conveniente e facile da usare.

Il dr DuPont e il suo team hanno confrontato l’efficacia di feci fresche con quelle congelate e liofilizzate dagli stessi donatori e poi somministrate attraverso colonscopia a 33 pazienti con infezione da C. difficile ricorrente.
I ricercatori hanno osservato un drammatico shift nella flora fecale nei riceventi FMT rispetto alla forma ricevuta, con una diminuzione nei Protobatteri dal 62% prima del trapianto al 7% dopo il trattamento e un incremento di entrambe Firmicuti (da 27% a 48%) e Batterioidi (dallo 0% al 25%).

Il dr. DuPont ha osservato: «Mostrare che l’FMT congelato è efficace quanto quello fresco nello stesso donatore fornisce evidenze che è più comodo congelare la flora fecale per utilizzarla routinariamente in pazienti con infezione da C. difficile. Da quando il liofilizzato sarà efficace in questi trattamenti allora sarà possibile rilasciare il prodotto in polvere oralmente in capsule in soggetti con infezione da C. difficile e esplorare il valore della facile somministrazione orale per altre indicazioni come le IBD.»

Iniziano comunque ad esserci dati interessanti sui pazienti con IBD e C. difficile. Il dr. Cohen ha aggiunto: «Il primo FMT è stato un successo nell’80% dei pazienti.»
Il dr.Mark Mellow, gastroenterologo a Oklahoma City, ha dichiarato che le percentuali di cura raggiunte dal team del Dr Greenwald erano quasi identiche ai risultati raggiunti dal suo team in uno studio con un lungo follow-up.( Am J Gastroenterol. 2012;107:1079-1087).

Dei 94 pazienti che avevano ricevuto FMT con colonoscopia per infezione da C. difficile ricorrente, la percentuale di cura primaria era stata del 91%, secondaria del 98%, o con l’uso di vancomicina con o senza probiotici o ripetute FMT.
Al follow-up di 17 mesi, gli unici pazienti che hanno sviluppato ricorrenza di C. difficile erano pazienti che necessitavano di antibiotici per altre problematiche, comunque nessuno ha sviluppato ricorrenza tardiva di C. difficile se non avevano bisogno di antibiotici successivamente.

In conclusione, come sottolineano gli autori,  il messaggio ai medici, specialmente quelli che curano soggetti in ospedali per lungo degenti, è di utilizzare gli antibiotici in maniera molto giudiziosa, di usare pochi antibiotici e per un periodo di tempo breve.

Bisogna anche educare i pazienti ai sintomi che avranno subito dopo l’FMT che a volte possono far pensare a un ritorno della malattia ma in realtà è solo una reazione momentanea.
Emilia Vaccaro