Il rischio di carcinoma epatocellulare (Hcc) e della mortalità ad esso collegata stanno diminuendo nelle aree ad alta incidenza come Cina e Giappone, ma sono in aunento nelle aree tradizionalmente a bassa incidenza come Stati Uniti, Canada ed Europa. Le possibili cause di questa aumentata incidenza sono state discusse durante il simposio della Società Americana di Oncologia clinica e cancro gastrointestinale.

Negli Stati Uniti, per esempio, l’incidenza dell’Hcc è quasi triplicata negli ultimi 30 anni, con l’incremento più rapido dal 1990 e con le più alte percentuali osservate in Texas, Mississippi e Alabama.
Hashem El-Serag, professore di medicina e capo della divisione di gastroenterologia ed epatologia del Bayor college di Houston ha dichiarato che: “La zona sud del Texas ha una mortalità relativa a questo problema molto simile ad alcune regioni della Cina.”

El-Serag ha evidenziato che: “Nel momento in cui l’incidenza sta rapidamente aumentando, la percentuale di sopravvivenza a cinque anni è bassa, intorno al 10-15%.
Globalmente, più della metà dei casi di Hcc deriva da infezioni di epatite B (Hbv), mentre il 30% dei casi è collegato al virus dell’epatite C; negli Stati Uniti, queste percentuali sono del 15% e del 47%, rispettivamente. Nelle regioni dove l’Hbv è l’eziologia primaria per tale cancro, l’incidenza di quest’ultimo è la più alta nella terza e quarta decade di vita; nei posti in cui predomina l’Hcv, l’Hcc presenta i suoi picchi nella quinta e sesta decade di vita.

E’ interessante notare che nei Paesi dove le percentuali di Hcc stanno aumentando, l’incidenza più alta si sposta  dagli anziani verso i giovani. Negli US l’Hcc interessa i sessantenni mentre prima interessava i settantenni e ottantenni.

Epidemiologia dell’Hcc
Nel mondo ci sono tre regioni con prevalenza simile di Hcv ma con considerevole differenza nell’incidenza di Hcc: il Giappone, il sud Europa e  US. La mortalità annuale per 100.000 persone è di 30 per il Giappone, 15 per l’Europa e per US; queste percentuali dipendono da quanto tempo l’infezione da HCV è stata introdotta in quel Paese: nel 1920 in Giappone, nel 1940 in Europa e nel 1960 in US.

Questo pattern riflette il fenomeno della coorte in cui l’infezione dell’Hcv avviene in giovani adulti e l’Hcc emerge qualche decade dopo. El-Serag ha spiegato: “"Come il gruppo di giovani uomini con Hcc correlato a Hcv muore, cominciamo a vedere questo cancro in gruppi di età e di genere che non sono tipici per l’Hcc," ha detto. "L'ultima ondata in cui si presenterà l'epidemia di epatocarcinoma sarà in donne anziane."

Fattori di rischio per l’Hcc
Il rischio relativo di sviluppare Hcc è 25 volte più alto tra le persone infette da Hcv rispetto ai non infetti. Il rischio assoluto è di 1 su 100 dopo 30 anni di infezione da Hcv, raggiungendo 3.5 su 100 nei casi con Hcv e cirrosi collegata.

Diversi fattori rendono le persone con Hcv più prone a sviluppare Hcc: età avanzata, lunga durata dell’infezione da epatite C, sesso maschile e razza. Fattori di rischio potenziali modificabili includono il consumo di alcool (40-50 gr/al giorno), l’obesità, il diabete di tipo 2 e la coinfezione Hbv o Hiv. Il test positivo per l’Rna dell’Hcv e i genotipi 1 e 3 sono anch’ essi collegati ad aumento del rischio. Il modello Reach-B (stima del rischio per il carcinoma epatocellulare nell’epatite B cronica) considera questi fattori per calcolare un punteggio che è prognostico per lo sviluppo dell’Hcc a tre, cinque e 10 anni dall’infezione.

Il rischio di progressione dell’Hcv a Hcc può anche essere stimato: fattori di rischio includono sesso maschile, consumo di alcool, coinfezione con Hcv, epatite D o Hiv. Nei pazienti con epatite B e antigene HBeAg positivo, il rischio di epatocarcinoma è aumentato da un prolungato intervallo prima della sieroconversione, dall’età superiore ai 40 anni, livelli di alanina aminotransferasi moderatamente e persistentemente anormali e genotipo virale C (più che B). Per i pazienti negativi all’HBeAg sono fattori di rischio: la replicazione virale persistente, i livelli di Dna per l’Hbv alti e livelli anormali di Alt e la presenza di mutazioni nel precore e nel core promoter dell’Hbv.

La comprensione del collegamento Hcv-Hcc ha portato alle recenti raccomandazioni del Centers for Disease Control and Prevention che consigliano agli individui nati tra il 1945 e il 1965 di essere sottoposti a screening per Hcv, quindi, potenzialmente, questo ha fornito protezione della progressione ad Hcc. Ma anche se l'eradicazione dell’epatite C riduce il rischio di cancro al fegato, se la cirrosi si è sviluppata, il rischio non ritorna ai valori basali. L’età è anche importante: le persone anziane con cirrosi che sono curati per l’Hcv presentano un elevato rischio per l’Hcc rispetto ai più giovani.

"Questa informazione ha importanti implicazioni per ciò che accadrà dopo che l'epidemia di Hcv sarà finita", ha osservato il dottor El-Serag. "È improbabile il ritorno al basale del rischio di Hcc."

In maniera analoga la soppressione del Dna per l’Hbv attraverso farmaci antivirali si pensa ridurrà il rischio per l’Hcc, ma questa teoria è basata solo su studi osservazionali.
El-Serag ha chiesto di mettere molta cautela nel considerare questi nuovi agenti per il trattamento dell’Hcv e dell’Hbv come sostanze che porteranno all’eliminazione completa del cancro: “C’è una grande discrepanza tra l’estrema efficacia di questi farmaci e la loro azione effettiva nella pratica comune. Ci sono anche altri fattori di rischio che sono molto potenti se intervengono in combinazione; ad esempio l’alcool può causare la cirrosi alcolica che può da sola causare Hcc ma che è maggiormente virulenta in associazione a Hbv o Hcv.

Il fumo di tabacco, invece, non è un fattore di rischio di per sé ma in associazione a infezione da Hcv l’effetto è moltiplicato. Altri due fattori sono la resistenza all’insulina e l’obesità. Un indice di massa corporea uguale o superiore a 35 kg/m2 è associato a un aumento di 4.5 volte del rischio di cancro epatico. L’insulino-resistenza può portare al diabete, che raddoppia il rischio di Hcc. L’insulino resistenza predispone anche l’individuo alla NAFLD che nel 20% dei pazienti può progredire a steatoepatite non alcolica che, a sua volta, nel 10-15% dei pazienti comporta cirrosi.

El Serag ha sottolineato che: “Gli epatologi credono che la NAFLD aumenti il rischio di Hcc ma non ci sono studi di popolazione in merito. Noi non conosciamo quanto sia questo rischio, quello che è chiaro è che la cirrosi collegata a NAFLD è associata a un aumentato rischio di Hcc, anche se il rischio è più basso di quello derivante dall’Hcv.”

La prevenzione è possibile?
Il consumo di caffè e l’utilizzo della metformina sembrano collegati ad un’azione protettiva nel confronti dell’Hcc. Ogni tazza di caffè è associata con circa il 25% di riduzione del rischio, mentre l’uso di metformina riduce questo rischio del 76%. In più, studi osservazionali suggeriscono che le statine sono associate con il 47% di riduzione del rischio, ma tale associazione non è supportata da studi clinici.

In conclusione, El-Serag ha lanciato un messaggio: “L’Hcc è un problema globale che continua a aumentare. La prevenzione sta nella vaccinazione contro l’Hcv e nell’utilizzo di trattamenti antivirali. Bisognerà anche considerare altre strategie preventive come il consumo di caffè, l’uso della metformina e delle statine ma servono studi clinici per implementarle.

Emilia Vaccaro
What’s Behind the Rise in Rates of Hepatocellular Carcinoma?
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