Carcinoma epatocellulare, novitą dalla diagnosi al trattamento

Gastroenterologia
Numerosi sviluppi nella diagnosi, nella stadiazione e nel trattamento del carcinoma epatocellulare sono stati presentati al congresso dell’EASL, l’Associazione Europea per lo studio del Fegato, la scorsa settimana a Londra.

Durante tale importantissima occasione è emerso che:
•    l’ampia variazione geografica nella sopravvivenza da carcinoma epatocellulare (HCC) può essere spiegata dai programmi di screening che sono differenti in organizzazione ed intensità tra un paese ed un altro;
•    nella stazione dell’HCC attraverso risonanza magnetica per immagini (RMI), l’utilizzo di acido gadoxetico migliora i risultati del trattamento in pazienti con malattia in fase precoce;
•    nuovi geni sono in grado di predire lo sviluppo del carcinoma epatocellulare nei soggetti ad alto rischio
•    l’ablazione con radiofrequenza è efficace nel trattamento sia di piccoli HCC che nella malattia avanzata.

Come ha dichiarato la Dott.ssa Helen Reeves, Consulente Onorario Gastroenterologo presso il Newcastle Hospitals NHS Foundation Trust , in Inghilterra e membro del comitato scientifico dell’EASL: " Il carcinoma epatocellulare umano è uno dei tumori più diffusi in tutto il mondo e la seconda più frequente causa di morte per cancro. Poiché l’HCC è una malattia estremamente varia ed eterogenea, migliorare i risultati dei pazienti si è dimostrato un'impresa difficile. Un certo numero di opzioni terapeutiche esistenti sono stati sottoposti a studio rigoroso, ma non hanno mostrato alcun beneficio nel paziente. I risultati di questi studi sulla diagnosi, stadiazione e trattamento dell’Hcc sono importanti perché hanno il potenziale di migliorare significativamente i risultati nei pazienti ".

Programmi di screening nei diversi Paesi
In questo studio sono stati reclutati più di 5.000 pazienti da due aree ad alta incidenza, Giappone (n=2599; prevalentemente HCV) e Hong Kong (1112, prevalentemente HBV), e da zone di media incidenza, Spagna (n=834; prevalentemente HCV e alcool) e Regno Unito (n=724; più eziologie).

L’indagine ha evidenziato che in Giappone, circa l'80 % dei casi di Hcc vengono rilevati dallo screening. In netto contrasto, le cifre per il Regno Unito, la Spagna e i dati di Hong Kong sono significativamente inferiori e cioè 15% , 35% e meno del 10 %, rispettivamente.
E’ stata evidenziata anche una differenza nello stadio della malattia al momento della diagnosi. Nei pazienti giapponesi, il 59% sono risultati all'interno dei Criteri “Milano” (set di parametri, generalmente accettato, volti a valutare l'idoneità dei pazienti con carcinoma epatocellulare verso il trapianto di fegato) e il 71% erano adatti per il trattamento potenzialmente curativo. I dati comparativi per la Spagna sono stati molto inferiore al 26 e 32%, per il Regno Unito si attestavano al 37% e il 38% e nel caso di Hong Kong erano dell’ 8% e 16%, rispettivamente.

La sopravvivenza mediana all’Hcc per Giappone, Spagna, Regno Unito e Hong Kong è stata 47, 26, 20 e 7 mesi, rispettivamente.
La Dott.ssa Reeves ha spiegato che:  "L'ampia variazione geografica nella sopravvivenza tra i pazienti con carcinoma epatocellulare era stata attribuita a differenze etniche intrinseche, diverse eziologie o stadi della malattia alla presentazione. Tuttavia, l'età, il sesso e la distribuzione di classe Child- Pugh erano tutti simili tra i gruppi di pazienti con carcinoma epatocellulare appartenenti a di questi quattro paesi. L’analisi statistica ha mostrato che l'eziologia ha avuto poco impatto sulla sopravvivenza. Sembrerebbe, invece, che l’ampia variazione geografica nella sopravvivenza all’HCC possa essere spiegata dalla marcata differenza nella intensità dei programmi di screening tra i diversi paesi e dalla conseguente variazione in opzioni terapeutiche curative. Ciò di cui abbiamo urgente bisogno è di programmi di screening centralmente coordinati in tutta l’Europa che miglioreranno i risultati".

Stadiazione dell’HCC attraverso RMI con acido gadoxetico aumenta il i risultati in pazienti con patologia iniziale
L’acido gadoxetico è un mezzo di contrasto utilizzato nella RMI che combina perfusione e proprietà specifiche degli epatociti. Questa tecnica ha un’alta sensibilità di rivelazione per l’HCC rispetto alla CT dinamica o alla RMI.

In questo studio, sono stati considerati 700 pazienti che presumibilmente avevano un singolo nodulo di HCC individuato attraverso la scansione CT. In questa popolazione con patologia iniziale, 323 pazienti sono stati valutati utilizzando l’acido gadoxetico e 377 solo con la normale scansione CT.

I risultati della scansione CT iniziale utilizzando il sistema di stadiazione “Barcelona Clinic Liver Cancer(BCLC)” ha identificato 243 (34.7%) pazienti allo stadio iniziale (0) con una singola lesione inferiore ai 2 cm e 457 (65.3%) ad uno stadio iniziale A con una singola lesione inferiore ai 5 cm e tre lesioni inferiori ai 3 cm. Non è stata osservata alcuna differenza significativa nel numero di pazienti allo stadio 0 e A tra i due gruppi.

Dopo la valutazione del gruppo dei pazienti HCC con acido gadoxetico, sono stati rilevati un totale di 74 noduli in più, in 53 (16.4%) dei pazienti e lo stadio della patologia è stato aumentato in 34 pazienti (10.5%).
Anche utilizzando analisi statistiche per la stima dell’effetto del trattamento considerando le covariate, il gruppo valutato con l’acido gadoxetico è risultato associato a un rischio significativamente più basso di ricadute da HCC (HR 0.74, p=0.047) e mortalità (HR 0.61, p=0.02).

L’ulteriore stadiazione dell’HCC attraverso l’RMI con acido gadoxetico ha mostrato, quindi, di essere associato a minori ricorrenze e migliore sopravvivenza in pazienti che presumibilmente avevano un singolo nodulo sulla base di una tomografia computerizzata (CT) dinamica.
La dott.ssa Reeves ha commentato che “La prima ricaduta dell’HCC dopo trattamento curativo è frequente e si pensa rappresenti una metastasi del tumore primario che era presente anche prima dell’inizio del trattamento. L’utilizzo dell’RMI con acido gadoxetico per stadiare meglio i pazienti con patologia iniziale ha la potenzialità di migliorare in modo significativo i risultati assicurando ad ogni paziente di ricevere il trattamento ottimale.”

Firma genetica per predire lo sviluppo dell’HCC in individui a rischio
La firma di 3 geni identificati con un semplice esame del sangue permette di identificare l’HCC con un alto grado di sensibilità e specificità. I ricercatori hanno analizzato l’espressione dell’Rna purificato dalle cellule mononucleari del sangue di pazienti con epatite B cronica e con cirrosi ed hanno osservato una diversa espressione di  3 geni denominati: AREG, TNFAIP3 e GIMAP5. Uno studio successivo su una coorte di 206 pazienti con epatocarcinoma e 194 soggetti con epatite B e cirrosi ha validato che questi tre geni sono in grado di identificare l’HCC con un’accuratezza dell’82.5%, 81.5% e 71.8%, rispettivamente.

Attraverso l’analisi di regressione logistica multivariata, questi tre geni combinati predicono in maniera accurata lo sviluppo dell’HCC, con un AUC di 0.929 (95% Cl, 0.90-0.95) e raggiungendo una sensibilità dell’82% ed una specificità del 90.2%.

La Dott.ssa Reeves ha commentato: “Una diagnosi efficace e tempestiva è cruciale perché’ la chirurgia a uno stadio iniziale rimane l’unica cura.  L’identificazione nei primi stadi della malattia in individui ad alto rischio di sviluppare l’HCC migliorerà i risultati clinici.  E’ già possibile identificare soggetti nello stadio iniziale della malattia attraverso tecniche di imaging, la firma di questi tre geni è una vera innovazione soprattutto nel predire lo sviluppo dell’HCC”.

Ablazione per radiofrequenza efficace nel trattamento dell’HCC iniziale ed avanzato
L’ablazione per radiofrequenza (RFA) è un trattamento efficace e sicuro per il carcinoma epatocellulare di piccole dimensioni. Questa tecnica fornisce risultati eccellenti sulla sopravvivenza e le percentuali di progressione del tumore come è stato dimostrato da uno studio con un follow up di 10 anni su una popolazione di pazienti cinesi.

Tra maggio 2000 e maggio 2012, sono stati trattati un totale di 1020 piccoli noduli tumorali in 837 pazienti attraverso questa tecnica. L’ablazione completa è stata ottenuta nel 98.8% dei casi (1008/1020) con complicazioni maggiori solo nello 0.59% (5/837) pazienti. Le percentuali di sopravvivenza stimate in 1, 3, 5 e 10 anni sono state 91%, 71%, 54% e 33%, rispettivamente.

La Dott.ssa Reeves ha evidenziato che: “Lo sviluppo della terapia locale ablativa è stato uno dei maggiori avanzamenti nel trattamento dell’HCC. L’RFA percutanea, effettuata sotto guida radiologica, è una procedura poco invasiva e ripetibile con poche complicazioni. Nel trattamento dell’HCC ci sono meno del 40% di pazienti candidati alla chirurgia e la percentuale di ricadute dopo chirurgia curativa è alta per cui tecniche percutanee come l’RFA sono importantissime”.

Nel caso di soggetti con malattia avanzata, uno studio con follow-up di 7 anni l’RFA percutanea ha prolungato il tempo di sopravvivenza rispetto ai soggetti non sottoposti al trattamento. In questa popolazione c’è in genere accompagnamento con trombosi della vena porta(MPVTT) e cirrosi epatica compensata.

Da gennaio 2005 a gennaio 2012, tra 3144 pazienti cirrotici, 772 avevano HCC e MPVTT; di questi 70 avevano un singolo HCC con MPVTT ed erano quindi eligibili per l’RFA percutanea. Un totale di 48 di questi 70 soggetti (38 uomini con età media di 69 anni) con 48 noduli di 3.7-5.0 cm di diametro invadenti il tronco portale principale (MPT) sono stati sottoposti a RFA percutanea. I rimanenti 22 pazienti abbinati (18 uomini con età media di 69 anni) con 22 noduli HCC di 3.6-4.8 cm di diametro con estensione all’MTP hanno rifiutato la RFA e quindi hanno formato il gruppo di controllo.

L’efficacia dell’RFA è stata definita completa quando viene raggiunta la necrosi completa dell’HCC e la completa re-canalizzazione dell’MTP e dei suoi rami.
Le percentuali cumulative di sopravvivenza in questo caso sono state 62%, 29%, 18% e 5% in 1, 3, 5 e 7 anni rispettivamente in confronto allo 0% della percentuale cumulativa a 12 mesi in pazienti non trattati (p<0.001). I tassi di sopravvivenza liberi da malattia nel gruppo trattato sono stati del 52%, 38%, 35% e 23% ad 1, 3, 5 e 7 anni, rispettivamente.

La Dott.ssa Reeves ha concluso dicendo che: ”Sulla base di questi dati di efficacia sul lungo periodo, l’RFA percutanea potrebbe essere considerata uno strumento effettivo nel trattamento dell’HCC avanzato dove un singolo HCC è associato alla trombosi della vena porta ma questi dati devono essere confermati in uno studio clinico prospettico randomizzato.”

Riassumendo, i principali risultati ottenuti dagli studi in tema di diagnosi, stadiazione e trattamento dell’HCC presentati al congresso dell’EASL a Londra sono stati i seguenti:
1.    la necessità di programmi di screening centralmente coordinati in tutta Europa
2.    il potenziale aumentato dell’acido gadoxetico nell’ RMI  di permettere una stazione più accurata in pazienti con carcinoma epatocellulare con malattia iniziale, per garantire ad ogni paziente di ricevere il trattamento ottimale
3.    lo sviluppo di un test sul sangue basato sulla firma di 3 geni, che può essere usato come alternativa alle tecniche di imaging per identificare attendibilmente la fase iniziale dell’HCC in soggetti ad alto rischio
4.    dati a lungo termine rafforzano l'importanza della ablazione per radiofrequenza percutanea (RFA) nel trattamento dell’HCC armamentarium, compreso il suo uso nel trattamento dell’HCC avanzato dove un singolo HCC è associato alla trombosi della vena porta principale

Emilia Vaccaro

New advances in hepatocellular carcinoma diagnosis, staging and treatment all predicted to improve patient outcomes. Press release 12 april 2014 EASL International Liver Congress London

P.Johnson et al. An international collaborative study assessing the role of aetiology & stage in survival in HCC-implications for screening. Abstract presented at the International liver congress 2014.

H.D. Kim et al. Staging early HCC with gadoxetic acid-enhanced magnetic resonance imaging & improvement in survival. Abstract presented at the International liver congress 2014

K. Hui et al. A blood-based 3-gene signature with sufficient sensitivity % specificity to detect early stage HCC in high-risk patients with chronic hepatitis & cirrhosis. Abstract presented at the International liver congress 2014

L. Zhang et al. Long term outcomes and prognostic analysis of small hepatocellular carcinoma treated with radiofrequency ablation: 10 years follow up in Chinese patients. Abstract presented at the International liver congress 2014

A. Giorgio et al Hepatocellular carcinoma (HCC) invading portal venous system in cirrhosis: 7 years results of percutaneous radiofrequency ablation of HCC and main portal vein tumor thrombus (MPVTT). Abstract presented at the International liver congress 2014