Nuovi farmaci in studio nei trial clinici, così come anche studi in fase pre-clinica, un giorno potranno consentire alle persone con malattia celiaca di mangiare nuovamente cibi contenenti glutine. Queste opzioni sono ancora lontane anni dalla disponibilità commerciale, ma i primi risultati sono incoraggianti, secondo quanto riportato da una revisione della pipeline pubblicata su Gastroenterology Report.

La celiachia è una malattia che accompagna l’individuo per tutta la vita e per la quale esiste attualmente un solo trattamento noto efficace: una dieta priva di glutine.

Recentemente sono emersi nuovi approcci di trattamento; diversi farmaci sono in fase 2 e i risultati sembrano promettenti. Tuttavia, la discussione intorno all’endpoint della regolamentazione è ancora in fasce.
In questo lavoro sono stati discussi i farmaci che sono in fase di sviluppo e sono stati mostrati i risultati riferiti dai pazienti, istologia, sierologia, analisi di espressione genica e di altri test.

L’autore principale dello studio, il dr. Klaus Gottlieb, direttore medico senior del reparto di immunologia e medicina interna della Quintiles, una società che fornisce servizi di sviluppo bio-farmaceutico e consulenza a Durham, North Carolina ha dichiarato: "Sulla base dei dati relativi a ClinicalTrials.gov, ci sono due prodotti sperimentali di cui siamo a conoscenza potranno a breve entrare in grandi studi clinici di conferma.”

"Uno di loro è un enzima che scinde il glutine in piccoli prodotti innocui-ha proseguito il dr. Gottlieb- e un altro promette di rendere l'intestino meno permeabile e quindi cercherà di impedire a sostanze potenzialmente tossiche di raggiungere gli strati più profondi dove possono causare l'infiammazione".
Due milioni di americani e 3,5 milioni di europei hanno la malattia celiaca, anche se più della metà dei casi negli Stati Uniti non vengono diagnosticati.

Diverse nuove terapie hanno mostrato risultati promettenti in studi umani. In nessun caso sono ancora state inserite le prove di sicurezza che possono determinare il passo finale prima dell'approvazione della Food and Drug Administration e, quindi, della disponibilità commerciale.
“E 'ancora difficile dire quando una di queste opzioni raggiungerà il mercato, ma se tutto va bene potrebbe accadere in tre-cinque anni” ha sottolineato il dr. Gottlieb.

Per una potenziale terapia orale, i pazienti dovrebbero assumere una miscela di due enzimi che scindono la molecola di glutine in piccoli prodotti innocui. Questo farmaco, al momento si chiama ALV003, è una miscela somministrato per via orale di due proteasi ricombinanti specifiche per il glutine: una cistein proteasi (EP-B2) e una prolyl endopeptidasi (PEP) -che hanno dimostrato in vitro di degradare il glutine.

In uno studio condotto su adulti con malattia celiaca, i soggetti che assumevano questo farmaco non hanno mostrato alcun cambiamento nella loro biopsie intestinali dopo aver mangiato glutine, mentre quelli trattati con placebo hanno avuto evidenza di lesioni al rivestimento intestinale.

Tuttavia, i sintomi erano simili in entrambi i gruppi.
Attualmente su questa molecola è in corso uno studio di fase II b che sta valutando la sicurezza e l’efficacia a diversi livelli di dose somministrata in un periodo di dodici settimane in 500 pazienti con malattia celiaca negli Stati Uniti, Canada e in Europa.

Aspergillus niger prolyl endoprotease (AN-PEP) è un endopeptidasi, come la componente PEP di ALV003, che può rompere il glutine. L'enzima è attivo tra pH 2 e pH 8, con una attività ottimale a pH 4-5, ed è quindi efficace a livelli di pH presenti nello stomaco e dell'intestino tenue. AN-PEP è stata valutata in un recente piccolo trial, in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato su 16 pazienti con una diagnosi di celiachia, come confermato dalla positiva sierologia con sub-totale o totale atrofia dei villi confermata da biopsie duodenali, che avevano una rigorosa dieta senza glutine, e che è risultato nella normalizzazione degli anticorpi e guarigione della mucosa classificata come Marsh 0 o I

Un altro studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo su 14 pazienti ha mostrato sicurezza e nessun peggioramento della mucosa quando i soggetti assumevano glutine insieme a tale molecola. Servono ovviamente studi di conferma anche su numeri più grandi.

E’ stato ipotizzato che la celiachia è accompagnata da aumento della permeabilità paracellulare, accompagnato da una cascata infiammatoria all'interno dell'intestino, che è controllata da giunzioni strette.
Larazotide acetato (AT-1001) è il primo della classe dei regolatori della tight junction.
Tre dosi giornaliere di questo farmaco in uno studio di fase IIb, controllato con placebo, randomizzato in doppio cieco hanno ridotto diarrea, indigestione e sintomi di dolore addominale.

Diverse altre molecole in precedenti fasi di sviluppo mirano a sopprimere la risposta immunitaria al glutine e prevenire l'infiammazione intestinale.
“Prima che i farmaci vengano approvati, è difficile dire se consentiranno alle persone affette da celiachia di mangiare il glutine in piccole quantità, grandi quantità, o senza restrizioni” ha precisato il dr. Gottlieb. "Se si mangia parecchio glutine, possono manifestarsi anche alcuni sintomi e forse altre conseguenze sulla salute a lungo termine.”

In conclusione, come hanno precisato gli autori la ricerca sulla celiachia è entrato in una fase entusiasmante: per la prima volta ci potranno essere alternative alla dieta priva di glutine. Molte molecole si stanno spostando dalla fase proof-of-concept alla fase 3 di conferma. Ad oggi il problema principale è che non essendoci ancora farmaci per la celiachia non sono ancora stati definiti gli endpoint per dare valore e quantificare i risultati degli studi. Di sicuro per la celiachia andranno inseriti diversi endpoint, dalla risposta del paziente, all’istologia, alla serologia ma anche altri test come la permeabilità intestinale e il rilascio di citochine.

Emilia Vaccaro
Klaus Gottlieb et al. Development of drugs for celiac disease: review of endpoints for Phase 2 and 3 trials. Gastroenterology Report, 2015, 1–12
leggi