Gastroenterologia

Cenicriviroc nella NASH: ulteriori conferme dall'analisi a 2 anni dello studio CENTAUR

L'estensione a 2 anni dello studio CENTAUR su pazienti con steatoepatite non alcolica (NASH) e fibrosi epatica ha confermato l'elevata attività antifibrotica e il buon profilo di tollerabilità di Cenicriviroc (CVC). Durante l'International Liver Congress EASL 2018 tenutosi recentemente a Parigi, Vlad Ratziu (professore di epatologia presso l'Université Pierre et Marie Curie Hôpital Pitié - Salpêtrière di Parigi) ha presentato i dati a 2 anni dello studio di fase 2b CENTAUR, condotto per verificare gli effetti antifibrotici di CVC verso placebo. Nell'analisi a 1 anno il farmaco aveva fatto già registrare significativi benefici.

L’estensione a 2 anni dello studio CENTAUR su pazienti con steatoepatite non alcolica (NASH) e fibrosi epatica ha confermato l’elevata attività antifibrotica e il buon profilo di tollerabilità di Cenicriviroc (CVC). Durante l’International Liver Congress EASL 2018 tenutosi recentemente a Parigi, Vlad Ratziu (professore di epatologia presso l’Université Pierre et Marie Curie Hôpital Pitié - Salpêtrière di Parigi) ha presentato i dati a 2 anni dello studio di fase 2b CENTAUR, condotto per verificare gli effetti antifibrotici di CVC verso placebo. Nell’analisi a 1 anno il farmaco aveva fatto già registrare significativi benefici.

CVC è un potente antagonista dei recettori CCR2 coinvolti nel processo infiammatorio ed è stato progettato per interrompere la cascata infiammatoria nella NASH. Ha dimostrato attività antifibrotica e antinfiammatoria in molteplici modelli animali epatopatici e nei pazienti trattati fino ad oggi ha fatto registrare una buona tollerabilità. È attualmente in fase di sviluppo clinico.

Allo studio CENTAUR iniziale hanno preso parte 289 adulti (media di 54,2 anni) con NASH confermata istologicamente, fibrosi epatica valutata con la stadiazione NASH Clinical Research Network (il 34% dei pazienti era in stadio 1, il 27% in stadio 2 e il 39% in stadio 3) e con punteggio dell’attività di malattia (NAS) ≥ 4 (>5 nel 74% dei soggetti). Questi pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2: 1: 1 a ricevere CVC 150 mg una volta al giorno per os (braccio A) o placebo (bracci B e C). Al termine del primo anno, 242 soggetti hanno continuato lo studio per altri 12 mesi: i bracci A (n=121) e C (n=60) hanno proseguito il trattamento precedente, mentre il braccio B (n=61) ha sostituito il placebo con CVC. Fibrosi, NASH e NAS sono stati valutati con una revisione centralizzata, effettuata da un unico patologo, tramite biopsie epatiche compiute al basale e dopo 1 e 2 anni.

Gli endpoint erano i seguenti: miglioramento della fibrosi (stadio >1), miglioramento della fibrosi (stadio >1 o >2) senza peggioramento della NASH, mantenimento della risposta antifibrotica dal primo al secondo anno (braccio A vs braccio C), effetti di CVC dopo 2 anni (braccio A vs braccio C), effetti di CVC dopo 1 anno (bracci A+B vs braccio C), sicurezza e tollerabilità di CVS vs placebo durante i 2 anni dello studio.

Risultati positivi si sono registrati nella valutazione della risposta antifibrotica nei pazienti con fibrosi di stadio >2 senza peggioramento della NASH dopo due anni di trattamento: 11% nel braccio CVC vs 3% nel braccio placebo, dato che conferma i risultati precedentemente ottenuti a 1 anno.

La risposta antifibrotica è risultata inoltre doppia, negli ultimi 12 mesi di trattamento, in termini di percentuale di pazienti rispetto a quella ottenuta con placebo (60% vs 30%) e ciò è particolarmente evidente nei soggetti con fibrosi in stadio 3 (86%).

L’effetto di CVC sulla fibrosi, valutato dopo 1 anno, conferma i risultati emersi dall’analisi primaria a 12 mesi: nei bracci A+B (CVC) il miglioramento della fibrosi in stadio >1 si è registrato nel 31% dei pazienti, mentre nel braccio C (placebo) nel 20% dei soggetti; la valutazione di tale miglioramento senza peggioramento della NASH ha fornito risultati analoghi: 22% vs 13%, rispettivamente.

L’analisi dei biomarcatori ha evidenziato come CVC riduca sensibilmente i livelli della proteina C reattiva ad alta densità (hs-CRP) rispetto al basale, senza indurre alcun effetto sugli enzimi epatici.

Ratziu ha poi sottolineato come il trattamento con CVC abbia consentito una rapida e duratura riduzione del fibrinogeno, sia nei pazienti trattati per 2 anni (braccio A) sia in quelli che l’hanno assunto dopo il primo anno in sostituzione del placebo (braccio B) (Figura 2).

CVC si è inoltre dimostrato ben tollerato, con eventi avversi (EA) analoghi a quelli del placebo e in gran maggioranza di entità lieve-moderata; non si sono verificati decessi o interruzioni del trattamento a causa di EA gravi.

L’analisi a 2 anni avvalora quindi l’attività antifibrotica di CVC negli adulti con NASH e fibrosi epatica, supportando i risultati emersi dallo studio a 1 anno; l’effetto è stato particolarmente evidente nei pazienti in stadio avanzato e si è associato a una costante attività antinfiammatoria sistemica senza alcuna influenza sui parametri metabolici.


Ratziu V et al. Cenicriviroc treatment for adults with non-alcoholic steatohepatitis: Year 2 analysis of the Phase 2b CENTAUR study. Abstract GS-002. 11-15 aprile, ILC 2018 Parigi