I pazienti con cirrosi biliare primaria trattati con acido obeticolico mostrato miglioramenti della fosfatasi alcalina plasmatica, secondo i risultati presentati al Digestive Disease Week (DDW) 2015.
La cirrosi biliare primitiva (PBC) è una malattia autoimmune che provoca un'infiammazione cronica delle vie biliari intraepatiche. Determina così colestasi (ristagno di bile) e secondariamente danno del fegato. Solo tardivamente evolve in cirrosi, pertanto è più correttamente definita "colangite cronica non suppurativa”.

L’acido ursodesossicolico (UDCA) ha rivoluzionato il trattamento della PBC quando è stato introdotto nel 1990, ma non fornisce sollievo completo. Fino al 50% dei pazienti continuano a mostrare la progressione, portando alla necessità di trapianto di fegato, in molti casi o non possono tollerare il farmaco.
La ricerca di base ha suggerito che il recettore nucleare FXR può essere un buon bersaglio per la terapia della PBC. FXR regola i geni coinvolti nella sintesi e nel trasporto degli acidi biliari, nel metabolismo dei lipidi e nell'omeostasi del glucosio, che sono tutti disregolati nella PBC.

“L’acido chenodesossicolico è un ligando endogeno umano per FXR (è uno degli acidi biliari) e ha fornito il modello strutturale per la sintesi del farmaco acido obeticolico “ ha spiegato Kris Kowdley, dello Swedish Medical Center di Seattle. I due composti sono identici ad eccezione di una porzione aggiuntiva nell’ acido obeticolico che aumenta la sua affinità per l’FXR di circa 100 volte.

In un lavoro pubblicato sul numero di aprile 2015 della rivista Gastroenterology era già stato mostrato come l'acido obeticolico è efficace nel diminuire i livelli di alanina aminotransferasi, gamma-glutamil transpeptidasi e fosfatasi alcalina rispetto al placebo, in pazienti con cirrosi biliare primaria che avevano fallito la terapia precedente con acido ursodesossicolico.

Anche Pharmastar avevano parlato di questa notizia: https://www.pharmastar.it/index.html?cat=search&id=17796.
Nel corso del DDW 2015, Kris Kowdley ha presentato i dati sull'utilizzo dell’OCA nella cirrosi biliare primitiva.
L’autore ha evidenziato che il danno epatobiliare si riflette in un aumento della fosfatasi alcalina plasmatica (ALP) e della bilirubina che possono portare alla progressione della malattia.

Lo studio presentato a Washington è  un’analisi di tre trial condotti su pazienti trattati con OCA.
Il primo studio ha incluso 23 pazienti trattati con placebo e 20 pazienti trattati con 10 mg di OCA. Il secondo comprendeva 38 pazienti trattati con placebo e 38 pazienti trattati con 10 mg del farmaco in studio e tutti i pazienti in contemporanea trattati con acido ursodesossicolico. Il terzo studio, di fase III denominato POISE,  ha incluso 73 pazienti trattati con placebo, 73 pazienti hanno ricevuto 10 mg di farmaco in studio e altri 70 pazienti che hanno iniziato con 5 mg del farmaco in studio titolato poi fino a 10 mg.

I partecipanti eleggibili avevano ALP almeno 1,5 volte il limite superiore della norma.
La variazione percentuale media di ALP è servita come endpoint primario, insieme a un endpoint composito di ALP inferiore 1,67 volte il limite superiore della norma, con una minima riduzione del 15% dell’ALP e bilirubina normale che dimostra una correlazione con la sopravvivenza.

Nel primo studio, il cambiamento di ALP è stato di -251 tra i pazienti che assumevano OCA e di -19 tra quelli del gruppo placebo (p <0.0001). Per il secondo studio, il cambiamento è stato di -58 nel gruppo trattato col farmaco in studio e 12 nel gruppo placebo (p <0.0001). Nel terzo studio, i cambiamenti sono stati -98 nel gruppo di titolazione, -110 nel gruppo OCA a 10 mg e -0.06 nel gruppo placebo (p <0.0001).

La percentuale di pazienti del primo studio che ha raggiunto l'endpoint primario composito era del 10% nel gruppo placebo e del 47% nel gruppo di trattamento (p <0.0001). Tra i pazienti in trattamento concomitante con acido ursodesossicolico, i tassi erano dell'8% per il placebo e del 42% per il farmaco in studio (p=0.0002). Tra quelli in studio in monoterapia, i tassi degli endpoint primari erano il 4% per il placebo e il 40% per OCA (p=0,0026). I risultati dell'analisi congiunta di tutti gli studi hanno indicato che l'8% dei pazienti trattati con placebo e il 45% dei pazienti che assumevano il farmaco in studio ha raggiunto l'endpoint primario.
"L'acido obeticolico ha permesso il raggiungimento dell’endpoint combinato a una percentuale significativamente maggiore di soggetti ", ha sottolineato Kowdley.

OCA è sviluppato dalla Intercept Pharmaceuticals, che ha presentato domanda di autorizzazione alla commercializzazione negli Stati Uniti sulla base di questi dati. Il farmaco è anche in sviluppo per la steatoepatite non alcolica e per colangite sclerosante primaria.
L’analisi dei tre studi ha inoltre evidenziato una significativa diminuzione dei valori di bilirubina totale attraverso i gruppi di trattamento, insieme a riduzioni di gamma GT, ALT e AST.

"Abbiamo visto un leggero aumento del colesterolo LDL e una diminuzione del colesterolo HDL in tutti i pazienti trattati," ha aggiunto il dr. Kowdley.
Il prurito è stato l'evento principale associato al farmaco in studio. "La maggior parte degli eventi avversi correlati al trattamento sono stati lievi o moderati. Il placebo ha avuto anche un'alta percentuale di prurito".

In conclusione, l’acido obeticolico conferma la sua efficacia ma anche sicurezza nel trattamento di pazienti con cirrosi biliare primaria apportando miglioramenti nella fosfatasi alcalina e nella bilirubina, marker del danno epatobiliare.

Emilia Vaccaro
Kowdley K, et al. Abstract 657. Presented at: Digestive Disease Week, May 16-19, 2015; Washington, D.C.