Cirrosi biliare primitiva, acido obeticolico efficace e sicuro anche senza UDCA

Parliamo di acido obeticolico e dei suoi effetti su soggetti con cirrosi biliare primitiva. Tale trattamento, infatti, risultato molto pi efficace del placebo nel diminuire il livelli di fosfatasi alcalina plasmatica (ALP) e nel prolungare la sopravvivenza libera da trapianto. E' quanto presentato oggi durante l'ultima giornata dell'UEG week 2015 a Barcellona.

Parliamo di acido obeticolico e dei suoi effetti su soggetti con cirrosi biliare primitiva. Tale trattamento, infatti, è risultato molto più efficace del placebo nel diminuire il livelli di fosfatasi alcalina plasmatica (ALP) e nel prolungare la sopravvivenza libera da trapianto. E’ quanto presentato oggi durante l’ultima giornata dell’UEG week 2015 a Barcellona.
La cirrosi biliare primaria (PBC) è una rara malattia autoimmune colestatica cronica del fegato che può portare a cirrosi, trapianto di fegato o decesso; tale patologia deriva principalmente dalla distruzione autoimmune delle vie biliari.
E 'principalmente una malattia delle donne e ne affligge circa una su 1.000 di età superiore ai 40 anni. 
PBC è la seconda causa di trapianto di fegato tra le donne negli Stati Uniti. In Europa, la PBC rappresenta il 50% dei trapianti di fegato a causa di malattie colestatiche e il 6% di tutti i trapianti di fegato.
Le lesioni epatobiliari si riflettono con un aumento di ALP e bilirubina che correlano con la progressione della malattia.
L’UDCA (acido ursodesossicolico) è attualmente l'unica terapia approvata per la PBC ed è lo standard di cura per tutti i pazienti. Ma la maggioranza continua a sperimentare aumenti persistenti del marcatore sierico fosfatasi alcalina (ALP), che è legata ad un aumentato rischio di insufficienza epatica, necessità di trapianto di fegato e decesso, evidenziando la chiara necessità di opzioni alternative.
La ricerca di base ha suggerito che il recettore nucleare FXR può essere un buon bersaglio per la terapia della PBC. FXR regola i geni coinvolti nella sintesi e nel trasporto degli acidi biliari, nel metabolismo dei lipidi e nell'omeostasi del glucosio, che sono tutti disregolati nella PBC.
L'acido obeticolico (OCA) è un acido biliare modificato e agonista dell’FXR; la sua efficacia è stata valutata in tre studi internazionali controllati con placebo, in doppio cieco sulla PBC, che hanno utilizzato dosi da 5 a 50 mg per 3-12 mesi di trattamento. Gli studi hanno ottenuto risultati coerenti per sicurezza e profilo di tollerabilità.
In occasione dell’UEGweek 2015 è stata presentata un’ulteriore analisi dei tre studi considerando il cambiamento medio% nell’ALP per i due studi di fase II e l’endpoint composito primario (ALP
Ricordiamo che i due studi di fase 2 hanno valutato OCA come monoterapia (studio 201; n=59) o in combinazione con UDCA (studio 202; n=165) e hanno reclutato soggetti con ALP ≥1.5 xULN, randomizzati a ricevere 10 mg di OCA, OCA 25 mg (Studio 202 solo), OCA 50 mg o placebo. 
Lo studio di fase 3 “POISE” ha arruolato soggetti (n=216), con una risposta inadeguata all’ UDCA che sono stati randomizzati a ricevere placebo, OCA 10 mg, o OCA 5 mg titolata a 10 mg in base alla risposta clinica.
I risultati hanno mostrato che le caratteristiche di base sono state generalmente simili tra i gruppi di trattamento. Tutti e 3 gli studi hanno incontrato i loro endpoint primari pre-specificati.
E’ stata osservata una riduzione statisticamente significativa nell’ ALP rispetto al placebo ed è stato osservato in tutti e 3 gli studi e a tutti i dosaggi. 
A tre mesi di trattamento, un numero significativamente maggiore di soggetti trattati con OCA ha raggiunto l'endpoint composito POISE in tutti e tre gli studi.
Il trattamento con OCA è stato anche associato ad una diminuzione statisticamente significativa in altri enzimi epatici, tra cui GGT, ALT e AST. 
E’ stato inoltre evidenziato che, mentre i soggetti nel gruppo in monoterapia hanno avuto livelli di ALP al basale più elevati del gruppo di OCA più UDCA, i due gruppi hanno raggiunto livelli di ALP simili alla fine del periodo in doppio cieco.
Per quanto riguarda gli eventi avversi, il prurito è stato quello più comune con un aumento dose-correlato nell'incidenza di OCA.
In conclusione, anche in queste ulteriori analisi l’acido obeticolico, con e senza UDCA, dimostra la sua efficacia e sicurezza in soggetti con cirrosi biliare primitiva in tutti i e tre gli studi presi in considerazione.
Emilia Vaccaro


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