Somministrato a pazienti affetti da cirrosi biliare primitiva, l’acido obeticolico ha prodotto miglioramenti biochimici e clinici significativi.  Questi risultati derivano da uno studio internazionale di fase III presentato a Londra al 49° Congresso dell’EASL, l’Associazione Europea per lo studio del Fegato e ha considerato pazienti che in precedenza avevano avuto una risposta inadeguata o non erano stati in grado di tollerare l'acido ursodesossicolico.

L’acido obeticolico è un potente agonista del recettore nucleare X farnesoide (FXR), che svolge un ruolo nel regolare i livelli degli acidi biliari. Si tratta di un farmaco sperimentale sviluppato dall’americana Intercept Pharmaceuticals e non ancora in commercio in alcun Paese. Agisce più rapidamente rispetto agli attuali farmaci di cura standard, come l’acido ursodesossicolico.

La cirrosi biliari primitiva (PCB) è una malattia del fegato a lenta progressione che colpisce prevalentemente le donne sopra i 25 anni di età, con una certa predisposizione genetica poiché è stato notato che esiste un maggior rischio di sviluppare la malattia per i familiari di un paziente (madre-figlia, sorella-sorella).

La maggior parte dei pazienti con PCB non presenta alcun disturbo e la diagnosi è effettuata casualmente sulla base del riscontro degli esami di laboratorio del fegato alterati, spesso effettuati per altri motivi. Tale patologia è caratterizzata dalla distruzione dei dotti biliari nel fegato con conseguente cicatrizzazione dello stesso. Danni a lungo termine da PBC nel corso degli anni possono portare a cirrosi e insufficienza epatica.

La PBC colpisce circa 30 persone per milione, con una prevalenza stimata di 12.000-15.000 nel Regno Unito. E 'stato riportato che PBC è più prevalente in alcune aree geografiche quali Nord Europa e Nord America.

Il sintomo più frequente è il prurito, non necessariamente associato ad evidente ittero

L’acido ursodesossicolico (UDCA) è l'unico farmaco attualmente approvato per il trattamento PCB , ma fino al 50 % dei pazienti non rispondono in modo adeguato a tale trattamento.

L’acido obeticolico (OCA) è un potente agonista del recettore nucleare X farnesoide (FXR), meccanismo di azione differente dall’UDCA, e svolge un ruolo nel regolare i livelli degli acidi biliari. Le sue potenzialità sono studiate non solo nella PBC, ma anche nella steatoepatite non alcolica (NASH) e in altre malattie del fegato e intestinali.

Sono stati messi in campo negli ultimi anni vari studi clinici che hanno dimostrato l’efficacia di tale molecola nel controllo di questa malattia.

Lo studio in questione, un trial clinico di fase III studio, multinazionale denominato “POISE”, ha coinvolto 217 pazienti con PCB che non potevano tollerare o non avevano risposto adeguatamente alle UDCA.

L’endpoint primario era la percentuale di pazienti che avevano raggiunto un livello di fosfatasi alcalina (ALP) sotto 1,67 volte il limite superiore della norma, una diminuzione della ALP di almeno il 15% rispetto al basale e un normale livello di bilirubina totale dopo 12 mesi di trattamento.

Al basale, l'età media dei pazienti era di 56 anni e l'età media alla diagnosi di PCB era di 47 anni. Il 91% dei pazienti era di sesso femminile e il 93% stava prendendo UDCA. Dei 217 pazienti nella popolazione intent- to-treat, 198 hanno completato lo studio.

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere OCA alla dose di 5 mg e 10 mg al giorno o placebo per 12 mesi.

Dopo 6 mesi di trattamento, circa la metà dei pazienti nel gruppo 5 mg che aveva tollerato il farmaco, ma che aveva ancora un livello ALP almeno 1.67 volte il limite superiore della norma o un livello di bilirubina al di sotto del limite superiore della norma sono stati titolati alla dose di 10 mg.

Nell'analisi intention-to-treat, l'end point primario è stato raggiunto da più pazienti nel gruppo 10 mg rispetto al gruppo placebo (47% vs 10%, p<0.0001) e da più pazienti nel gruppo titolazione (46% vs 10%, p<0.0001) .

La riduzione media del livello ALP dal basale è stata migliore nel gruppo 10 mg rispetto al gruppo placebo (39% vs 5%, p<0.0001) ed è stata migliore anche nel gruppo di titolazione rispetto al placebo (33% vs 5%, p<0.0001).

C'è stata una significativa riduzione della bilirubina totale nel gruppo trattato con 10 mg e nel gruppo di titolazione (P< 0.05), mentre vi era una tendenza verso un aumento nel gruppo placebo. Inoltre, c'è stata una diminuzione significativa in altri parametri di funzionalità epatica, inclusi gamma- glutamil transpeptidasi, alanina transaminasi e aspartato aminotransferasi (P<0.001 per tutti).

Il Dott. Frank Lammert , Professore di Medicina Interna presso il Medical Center dell'Università Saarland , Homburg, in Germania e membro del Comitato Scientifico dell’EASL ha sottolineato: "Questi risultati di prova indicano che statisticamente un numero maggiore di pazienti trattati con OCA ha raggiunto i criteri di risposta come definito dal “Gruppo di studi globale sulla cirrosi biliare primaria”. Sappiamo che questi endpoint sono, a loro volta , fortemente correlati con i benefici clinici e una migliore prognosi a lungo termine e con un rischio ridotto di trapianto di fegato e morte. "

Il Dott. Lammert ha continuato dichiarando che: "Mentre UDCA è stata la terapia standard la PBC negli ultimi 20 anni, ma una percentuale significativa di pazienti non riescono a ottenere una risposta adeguata con questo trattamento o non sono in grado di tollerarlo. Abbiamo, quindi, bisogno di nuove terapie per prevenire il progredire della PCB a cirrosi e insufficienza epatica e questo studio suggerisce che l’OCA ha il potenziale per prevenire l’evoluzione in questi pazienti”.

L’analisi univariata e multivariata sono attualmente in corso per determinare se possono essere identificati eventuali fattori predittivi di risposta.

Il Dottor Frederik Nevens, presidente del Dipartimento di Epatologia presso l'Università di Lovanio in Belgio ha dichiarato che “Quando l’OCA è stato somministrato a pazienti che non potevano tollerare o avevano avuto una risposta inadeguata alla UDCA , esso ha prodotto miglioramenti biochimici, clinicamente e statisticamente significativi, che hanno dimostrato il forte collegamento del trattamento al beneficio clinico”.

Il prurito era l'unico effetto collaterale riportato che differiva significativamente tra l’acido obeticolico e il placebo. E 'stato riferito dal 68% dei soggetti del gruppo trattato con 10 mg , dal 56% dei pazienti del gruppo di titolazione e dal  38% del gruppo placebo.

Il protocollo di studio ha permesso per i pazienti con grave prurito di essere trattati con colestiramina: nel 26% del gruppo a 10 mg, nel 19% del gruppo di titolazione e nell'11% del gruppo placebo.

Dopo 6 mesi di trattamento, non vi erano differenze nei punteggi nella scala analogica visiva per il prurito tra i 3 gruppi.

L'interruzione del farmaco in studio si è verificata nel 12% del gruppo 10 mg, nel 9 % del gruppo di titolazione e nel 4 % del gruppo placebo. Il prurito ha portato alla sospensione del trattamento per 7 pazienti nel gruppo 10 mg e per 1 paziente nel gruppo di titolazione. Un paziente di 82  anni, del gruppo di titolazione, è deceduto per un’ insufficienza cardiaca congestizia preesistente al trattamento; la sua morte è stato ritenuta non correlato all’OCA.

I pazienti con PCB in generale hanno elevati livelli di colesterolo HDL; in seguito al trattamento con OCA è stata osservata una diminuzione modesta di tali livelli, ma anche una diminuzione dei trigliceridi senza impattare sui livelli di colesterolo LDL.

La maggior parte dei pazienti in questo studio (95%) ha scelto volontariamente di continuare il trattamento in uno studio di estensione di 5 anni per valutare la sicurezza a lungo termine e l'efficacia dell’acido obeticolico.

Durante il congresso sono stati presentati anche altri dati in supporto all’utilizzo dell’OCA nella cirrosi biliari primitiva tra cui:

Due studi della durata di 12 settimane, in doppio cieco , controllati con placebo di Fase II,  in pazienti con PBC, con ALP persistentemente elevata ( ≥ 1,5 -10x ULN) e bilirubina < 2x ULN; dopo il trattamento tali soggetti hanno mostrato un miglioramento altamente significativo nei criteri di risposta biochimici che sono associati con una migliore sopravvivenza senza trapianto, sia con OCA in monoterapia che in  studi di combinazione con l’acido ursodesossicolico.

Avendo già dimostrato in studi precedenti l'efficacia di dosi di OCA da 10mg e 50mg, in monoterapia, nel raggiungimento di riduzioni molto significative di ALP e altri marcatori biochimici, rispetto al placebo, uno studio di estensione in aperto nel lungo termine ha dimostrato che il trattamento con OCA ha provocato una miglioramento durevole dell’ALP e di altri marker chimici epatici. L’UDCA è stato aggiunto in 11 pazienti. Il prurito è comparso con una prevalenza inferiore nel continuo della terapia.

In un modello sperimentale di colestasi di ratto, l’agonista dell’FXR  è risultato efficace nel ripristinare la permeabilità ileale e diminuire la traslocazione batterica (che è noto per veicolare complicanze infettive della cirrosi), mostrando un ruolo potenzialmente protettivo e cruciale dell’FXR nell'asse intestino-fegato.

Emilia Vaccaro

F. Nevens et al. The first primary biliary cirrhosis (pbc) phase 3 trial in two decades – an international study of the fxr agonist obeticholic acid in pbc patients. Abstract presented at the international liver congress tm 2014

 V. Luketic et al. The fxr agonist obeticholic acid improves a transplant-free survival-proven biochemical response criterion in placebo controlled primary biliary cirrhosis studies. Abstract presented at the international liver congress tm 2014

K. Kowdley et al. Long-term treatment of primary biliary cirrhosis with the fxr agonist obeticholic acid shows durable efficacy. Abstract presented at the international liver congress tm 2014

L. Verbeke et al.  Obeticholic acid, a farnesoid-x receptor agonist, reduces bacterial translocation and restores intestinal permeability in a rat model of cholestatic liver disease. abstract presented at the international liver congress tm 2014