Riduzioni nel numero delle recidive di Clostridium difficile (CD) fino alla settimana 12, rispetto al placebo. E’ quanto presentato all’ Interscience Conference of Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) e all’ International Congress of Chemotherapy and Infection (ICC) in corso a San Diego in relazione ai risultati dei due studi pilota di fase III su bezlotoxumab in combinazione con antibiotici.

Le recidive sono una grande sfida nella lotta all'infezione da C. difficile, considerando che circa uno su quattro pazienti presenta una recidiva dopo l'episodio iniziale, e in oltre il 40% di questi pazienti c’è un ripetersi delle recidive.
Bezlotoxumab è un antitossina sperimentale per la prevenzione delle recidive dell’infezione da CD;  non è un antibiotico ma un anticorpo monoclonale selettivo completamente umano progettato per neutralizzare la tossina di CD di tipo B.
Tale tossina può danneggiare la parete intestinale e causare infiammazione, portando a sintomi tipici del CD, che comprendono dolori addominali e diarrea acquosa. 
L’antitossina è stata sviluppata dai ricercatori del Mass Biologics Laboratory della Massachusetts Medical School in collaborazione con Medarex (ora parte di Bristol-Myers Squibb), e concessa in licenza a MSD (Merck per USA e Canada) nel 2009 per lo sviluppo come un potenziale agente terapeutico per l’infezione da C. difficile.
Il farmaco ha incontrato l’endpoint primario di efficacia e, sulla base di questi risultati, la società prevede di presentare la domanda di approvazione come nuovo farmaco (New Drug Application, NDA) negli Stati Uniti, Unione europea e Canada nel 2015 considerando anche che attualmente, non ci sono terapie approvate per la prevenzione della recidiva di malattia causata da C. difficile.
Gli studi, MODIFY I e II, sono stati condotti in doppio cieco per valutare bezlotoxumab, da solo o in combinazione con actoxumab (un anticorpo monoclonale interamente umano contro la tossina A di C. difficile), rispetto al placebo per la prevenzione delle infezioni ricorrenti in pazienti trattati con antibiotici standard per la cura dell’infezione primaria o ricorrente. 
Lo studio MODIFY I (MONOCOLONAL ANTIBODIES FOR C. DIFFICILE THERAPY) ha arruolato 1452 pazienti (età media 65 anni) in 19 paesi e lo studio MODIFY II ha arruolato 1203 pazienti (età media 67 anni) in 17 paesi.
Gli studi sono stati condotti sia in ambiente ospedalieri che ambulatoriale; l'endpoint primario di ogni studio è stato valutato nelle 12 settimane dopo la somministrazione del farmaco. In totale sono stati valutati, 1396 e 1163 pazienti nei set di analisi completa, rispettivamente per MODIFY I e II.
Nello studio MODIFY I, i pazienti trattati con antibiotici standard di cura per il C. difficile sono stati randomizzati a ricevere in un’unica infusione bezlotoxumab (10 mg/kg) (n=403), actoxumab (10 mg/kg) (n=242), la combinazione di bezlotoxumab e actoxumab (10 mg/kg ogni) (n=403) o placebo (n=404). Il braccio actoxumab è stato fermato per ragioni di efficacia e sicurezza, dopo un'analisi ad interim.
Nello studio MODIFY II, i pazienti trattati con antibiotici standard di cura per il C. difficile sono stati randomizzati a ricevere un’unica singola infusione di bezlotoxumab (10 mg/kg) (n=407), bezlotoxumab e actoxumab (10 mg/kg ciascuno) (n=397) o placebo (n=399).
"I risultati di questi studi hanno dimostrato che una singola infusione di bezlotoxumab insieme allo standard di cura antibiotico per C. difficile riduce significativamente le ricorrenze di questa infezione rispetto alla sola terapia standard. Questo beneficio è stato dimostrato nel corso di un periodo di 12 settimane ", ha dichiarato il dr. Mark Wilcox, del Leeds Teaching Hospitals e della University of Leeds, Regno Unito, tra gli autori degli studi, che ha aggiunto: "Questi risultati sono stati dimostrati anche in sottogruppi di pazienti noti per essere ad alto rischio di recidiva da CD."
Il dr Dale Gerding, professore di medicina alla Loyola University Chicago Stritch School of Medicine, Maywood, Illinois autore anch’esso dei trial ha evidenziato: " Le ricorrenze sono una sfida importante nell’infezione da C. difficile, e sono necessari nuovi approcci per aiutare a prevenire il ripetersi di cicli di C. difficile ".
In entrambi gli studi, il tasso di recidiva dall’infezione CD fino alla settimana 12, l’endpoint primario di efficacia, è stato significativamente più basso nel braccio bezlotoxumab (17,4%, p=0,0003) e (15,7%; p=0,0003), e per la combinazione di bezlotoxumab con actoxumab (15,9%, p<0,0001) e (14,9%, p <0,0001), rispetto al gruppo placebo (27,6%) e (25,7%), rispettivamente.
In entrambi gli studi, il tasso di recidiva era più basso nel braccio bezlotoxumab rispetto al braccio placebo in sottogruppi di pazienti noti per essere ad alto rischio di recidiva da CD, inclusi i pazienti con un o più episodi precedenti di infezione nei sei mesi precedenti, pazienti infettati con il ceppo BI/NAP1 /027, pazienti con infezione da C. difficile grave (punteggio Zar ≥ 2), pazienti di età superiore ai 65 anni e pazienti con sistema immunitario compromesso. Queste analisi di sottopopolazione sono state pre-specificate nel protocollo per ciascuno studio.
Gli eventi avversi sono stati paragonabili tra bezlotoxumab e placebo. In MODIFY I, le reazioni avverse più comuni attraverso nelle 4 settimane dopo l'infusione (nausea, diarrea e piressia) si sono verificate con tassi simili nel gruppo bezlotoxumab (7,4%, 6,7% e 5,6%) e nel gruppo placebo (6,5%, 5,0% e 2,8%).
In MODIFY II, le reazioni avverse più comuni nelle quattro settimane dopo l'infusione (nausea, diarrea e infezioni delle vie urinarie) si sono verificate con una frequenza simile nel gruppo bezlotoxumab (5,8%, 5,3% e 4,5%) e nel gruppo placebo (3,4%, 6,6 % e 4,2%). Inoltre, i tassi di reazioni avverse gravi e i decessi erano comparabili tra i vari gruppi.
In conclusione, gli studi clinici di fase III MODIFY, mostrano che bezlotoxumab è efficace nel prevenire le recidive di C. difficile. Il trattamento con la combinazione bezlotoxumab e actoxumab non ha fornito un’efficacia aggiuntiva rispetto al trattamento col solo bezlotoxumab e actoxumab da solo non fornisce alcun beneficio nella prevenzione delle recidive di C. difficile rispetto al placebo. Sulla base di questi risultati, solo bezlotoxumab è stato selezionato per la domanda di autorizzazione all'immissione in commercio.

Emilia Vaccaro


Novel Approaches in Clostridium difficile Infection Management: Recognizing the Progress and Promise. Satellite Symposia. ICAAC/ICC 2015 San Diego California 17-21 settembre