Colangite sclerosante primitiva, statine associate a riduzione di morbilità e mortalità

Il trattamento con statine è associato a una riduzione notevole del rischio di mortalità legata a qualsiasi causa, trapianto di fegato, cancro al fegato e sanguinamento da varici nei pazienti affetti da colangite sclerosante primitiva. A suggerirlo è un ampio studio basato su un registro e condotto in Svezia, appena presentato al The International Liver Congress™ 2018, il convegno annuale della European Association for the Study of Liver (EASL), a Parigi.

Il trattamento con statine è associato a una riduzione notevole del rischio di mortalità legata a qualsiasi causa, trapianto di fegato, cancro al fegato e sanguinamento da varici nei pazienti affetti da colangite sclerosante primitiva. A suggerirlo è un ampio studio basato su un registro e condotto in Svezia, appena presentato al The International Liver Congress™ 2018, il convegno annuale della European Association for the Study of Liver (EASL), a Parigi.

Lo studio, nel quale sono state esaminate le cartelle cliniche di quasi 3000 pazienti ai quali era stata diagnosticata una colangite sclerosante primitiva tra il 2005 e il 2016, ha anche messo in luce una riduzione del rischio di questi outcome nei pazienti trattati con azatioprina, ma non in quelli trattati con acido ursodesossicolico (UDCA).

La colangite sclerosante primitiva è una malattia epatobiliare cronica strettamente correlata alla malattia infiammatoria intestinale. “In Svezia, quest’associazione è molto stretta e oltre l’80% dei pazienti affetti da colangite sclerosante primitiva ha anche una malattia infiammatoria intestinale” ha spiegato in conferenza stampa l’autrice principale della ricerca, Annika Bergquist, del Karolinska Institutet di Stoccolma.

“La malattia è progressiva e attualmente non esistono trattamenti che possono fermarne la progressione verso la cirrosi, lo sviluppo di insufficienza epatica e, in ultima analisi, la necessità di trapianto. Inoltre, i pazienti che ne sono affetti sono a rischio aumentato di colangiocarcinoma” ha aggiunto la ricercatrice.
Vi sono evidenze crescenti che le statine abbiano un effetto benefico nei pazienti con malattie epatiche ed epatobiliari. In particolare, ha ricordato la Bergquist, “di recente l’uso di statine è risultato associato a un miglioramento della prognosi a una riduzione della mortalità in pazienti con cirrosi e un ampio studi di ricercatori di Taiwan mostra che quest’effetto potrebbe essere dose-dipendente”

Oltre a ridurre il colesterolo, infatti, le statine agiscono in modo benefico attraverso diversi meccanismi pleiotropici sull’infiammazione, la fibrosi, la funzione endoteliale, la trombosi e la coagulazione, migliorando potenzialmente l’epatopatia cronica, e sono risultate associate a effetti benefici sui marcatori della colestasi in pazienti con malattia epatobiliare.

Valutato l’impatto di diversi farmaci
Nello studio presentato a Parigi, vincitore di diversi premi, la Bergquist e i colleghi hanno voluto valutare l'impatto dell'esposizione a diversi farmaci, tra cui in primo luogo le statine, ma anche UDCA, aminosalicilati, antibiotici, azatioprina e corticosteroidi su vari outcome clinici in pazienti affetti da colangite sclerosante primitiva.

Utilizzando quattro registri nazionali, fra cui quello delle prescrizioni di farmaci e quello dei decessi, i ricercatori svedesi hanno identificato e poi incluso nella loro analisi una coorte di 2914 pazienti, tutti affetti anche da morbo di Crohn (il 13%) o colite ulcerosa (il 38%) o entrambe le patologie (il 29%), in aggiunta alla colangite sclerosante primitiva

La durata totale del follow-up è stata di 11.769 anni-paziente e l’età media al momento della diagnosi è risultata di 41,4 anni (range: 25,6-56,1).
Analizzando i registri, la Bergquist e il suo gruppo hanno scoperto che il 74,4% dei pazienti era stato esposto all'acido 5-aminosalicilico, il 60,2% all'UDCA, il 33,7% all'azatioprina/mercaptopurina, il 91% agli antibiotici, il 12,1% agli antimicotici, il 34,2% al metronidazolo, il 69,3% ai corticosteroidi e il 13,9% alle statine. “L’UDCA è oggi il farmaco più utilizzato in questi pazienti, ma ci sono evidenze che la sua efficacia è scarsa” ha commentato l’autrice.

L'esposizione è stata definita come il tempo trascorso dalla prima dispensazione del farmaco dopo il 2005 alla fine del periodo di studio e il rischio, calcolato mediante l’analisi di regressione di Cox, è stato aggiustato in base all’età alla diagnosi, alla data della diagnosi, alla data della diagnosi della malattia infiammatoria intestinale e al sesso.
Alla fine del follow-up, nel 2016, l’81,1% dei pazienti era vivo il 3,4% dei pazienti aveva subito un trapianto e il 19,9% era deceduto.

Con statine e azatioprina minor rischio di decesso e trapianto
"Nel nostro studio, sia le statine sia l'azatioprina sono risultate associate a una riduzione del rischio di decesso, trapianto di fegato e sanguinamento delle varici, mentre l’UDCA no. Le statine, in particolare, sono gli agenti risultati associati al beneficio maggiore. Nei pazienti esposti a questi farmaci il rischio di morte o trapianto è risultato dimezzato" ha affermato la Bergquist.

In particolare, le statine sono risultate associate a una riduzione del rischio di mortalità per tutte le cause del 32% (HR 0,68; IC al 95% 0,54-0,88), a una riduzione del rischio di morte o trapianto di fegato del 50% (HT 0,50; IC al 95% 0,28–0,66) e a una riduzione del rischio di morte, trapianto di fegato, cancro al fegato o sanguinamento delle varici del 46% (HR 0,54; IC al 95% 0,41-0,71).

Per l’azatioprina, la riduzione del rischio è risultata rispettivamente del 34% (HR 0,66; IC al 95% 0,52-0,84), 35% (HR 0,65; IC al 95% 0,50–0,83) e 28% (HR 0,72; IC al 95% 0,56-0,93).
Invece, l’UDCA non è risultato associato ad alcuna riduzione della mortalità per tutte le cause (HR 1,04; IC al 95% 0,87-1,25) e neanche degli altri outcome. “Potrebbe essere addirittura associato a un lieve aumento del rischio, ma non sappiamo se i pazienti trattati con questo farmaco avevano una malattia più grave” ha rimarcato la ricercatrice.

Necessarie ulteriori valutazioni
Tra i limiti dello studio, ha segnalato la specialista, vi sono la scarsità di informazioni cliniche, per esempio la assenza di dati sulle indicazioni per cui erano stati prescritti i farmaci e sullo stato clinico dei pazienti, e la presenza di fattori residui confondenti, quali l’alcol e il fumo. Tra i punti di forza, invece, l’alta qualità dei registri utilizzati, con un follow-up quasi completo dei pazienti.

"Questo è il primo studio sulle statine nella colangite sclerosante primitiva, una condizione per la quale, oggi, non ci sono altre terapie mediche" ha osservato il primo firmatario dello studio, Knut Stokkeland, del Visby Hospital e del Karolinska Institute di Stoccolma. "Riteniamo che le statine possano essere candidati promettenti per il trattamento della colangite sclerosante primitiva; tuttavia, attualmente non ci sono prove sufficienti per giustificare la raccomandazione di un loro impiego di routine nella colangite sclerosante primitiva. Sono necessarie ulteriori valutazioni, preferibilmente nell’ambito di uno studio controllato e randomizzato" ha aggiunto l’autore.

"La colangite sclerosante primitiva è una malattia per la quale non vi sono ancora opzioni terapeutiche ideali" ha commentato Marco Marzioni, dell’Università di Ancona, e membro del consiglio di amministrazione dell'EASL.
"Sebbene i registri non siano equivalenti agli studi clinici e quindi non possano portare a solide raccomandazioni terapeutiche, sono di grande valore per comprendere le caratteristiche generali delle malattie, in particolare quelle più rare come la colangite sclerosante primitiva. Questo studio offre la possibilità di studiare la potenziale efficacia delle statine nella colangite sclerosante primitiva e potrebbe essere utile per fornire nuove informazioni da utilizzare in futuri studi clinici volti a identificare nuovi percorsi terapeutici" ha aggiunto il professore.


K. Stokkeland, et al. Statins are associated with reduced mortality and morbidity in primary sclerosing cholangitis (PSC). 11-15 aprile, ILC 2018 Parigi; abstract PS-128.

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