Colangite sclerosante primitiva, un analogo ingegnerizzato dell'FGF19 ha ridotto transaminasi e fibrogenesi. #EASL2018

Nei pazienti con colangite sclerosante primitiva (PSC), l'analogo ingegnerizzato del fattore di crescita dei fibroblasti 19 (FGF19), NGM282, inibisce la sintesi degli acidi biliari, diminuisce i marker di infiammazione epatica e migliora significativamente i marker della fibrosi. I dati sono stati presentati al congresso 2018 dell'European Association for the Study of the Liver (EASL) a Parigi, Francia.

Nei pazienti con colangite sclerosante primitiva (PSC), l'analogo ingegnerizzato del fattore di crescita dei fibroblasti 19 (FGF19), NGM282, inibisce la sintesi degli acidi biliari, diminuisce i marker di infiammazione epatica e migliora significativamente i marker della fibrosi. I dati sono stati presentati al congresso 2018 dell’European Association for the Study of the Liver (EASL) a Parigi, Francia.

Lo studio di Fase II, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha coinvolto 62 pazienti con PSC diagnosticata in base ai criteri EASL, offre la speranza di un nuovo trattamento medico per una condizione in cui le terapie farmacologiche efficaci sono attualmente limitate.

«La colangite sclerosante primitiva è una malattia rara del fegato, infiammatoria, colestatica (il flusso della bile verso il duodeno è severamente compromesso, ndr), caratterizzata da fibrosi progressiva dei dotti biliari e del fegato, che causa una progressiva disfunzione epatica», ha spiegato Gideon Hirschfield dell'Università di Birmingham nel Regno Unito, che ha presentato il risultati al congresso. «Il trapianto di fegato, necessario in più della metà dei pazienti dopo 10-15 anni, è efficace per le malattie in stadio avanzato, ma attualmente non ci sono trattamenti medici che hanno dimostrato di prolungare la sopravvivenza senza trapianto».

NGM282 è un analogo ingegnerizzato non-tumorigeno e omologo per il 95% all’FGF19 umano, un ormone gastrointestinale endocrino che riduce il contenuto di grasso nel fegato, migliora la funzionalità epatica e inverte la fibrosi bersagliando più vie patogene della malattia epatica. In un modello animale di PSC ha dimostrato di sopprimere il classico percorso di produzione degli acidi biliari e di inibire la sintesi degli acidi grassi e la lipogenesi de novo (il processo di conversione dei carboidrati in grassi da parte del fegato). In uno studio su volontari sani NGM282 è stato ben tollerato e ha recentemente dimostrato un potenziale come trattamento della steatoepatite non alcolica (NASH).

Nello studio, 62 pazienti con PSC e un livello elevato di fosfatasi alcalina (ALP) (≥1,5 volte il limite superiore del livello normale) sono stati randomizzati con un rapporto 1:1:1 per ricevere una iniezione sottocutanea giornaliera di NGM282 alle dosi di 1 mg o 3 mg, oppure placebo. L'endpoint primario era il cambiamento di ALP dal basale alla settimana 12.

Effetti positivi sulle transaminasi
Sebbene non vi siano state riduzioni significative dei livelli sierici di ALP, gamma glutamil transferasi (GGT o gamma GT) e bilirubina in entrambi i gruppi di trattamento attivo rispetto al placebo, alla settimana 12 risultavano diminuiti in modo significativo i livelli sierici delle transaminasi alanina aminotransferasi (ALT) (-40 U/L) e aspartato aminotransferasi (AST) (-23 U/L) nel gruppo trattato con la dose di 3 mg/die (p<0,01 vs placebo).

Anche i livelli sierici medi di acidi biliari e di 7α-idrossi-4-colesten-3-one (C4), che riflette la sintesi degli acidi biliari, alla settimana 12 sono stati ridotti in modo significativo e dose dipendente in entrambi i gruppi di trattamento NGM282 rispetto al placebo.

«Abbiamo anche osservato riduzioni significative nei marcatori di fibrogenesi in quanti hanno ricevuto NGM282, con riduzioni particolarmente pronunciate nei pazienti con malattia ad alto rischio (punteggio di fibrosi epatica potenziata > 9,8 al basale)», ha affermato Hirschfield. «Questi cambiamenti sono coerenti con quelli osservati in pazienti con steatoepatite non alcolica».

NGM282 è stato ben tollerato, senza differenze negli eventi clinici correlati alla PSC tra i gruppi di trattamento e il gruppo placebo. Non è stato osservato alcun prurito indotto da farmaci e non sono stati rilevati anticorpi anti-farmaco neutralizzanti durante o dopo il trattamento. Gli eventi avversi più frequenti sono stati diarrea, feci frequenti e reazioni al sito di iniezione, la maggior parte dei quali di grado lieve e risolta durante il trattamento.

Nonostante i risultati, sembra la strada giusta
«Questo studio fornisce una buona dimostrazione dell'attività clinica di NGM282 in soggetti con PSC, ed evidenzia la necessità di esplorare l'impatto di questa molecola sulla fibrosi epatica in studi più ampi e di durata maggiore», ha detto Hirschfield.

«Sperimentazioni come queste sono fondamentali, dal momento che studiano nuovi possibili trattamenti per la PSC, una malattia per la quale non vi sono terapie efficaci», ha commentato Marco Marzioni, dell'ospedale universitario di Ancona e membro del consiglio di amministrazione della EASL. «Anche se lo studio non ha ottenuto risultati pienamente positivi in termini di riduzione dei marcatori di progressione della malattia, indica certamente che la manipolazione delle molecole chiave coinvolte nella patofisiologia della PSC è la via per curare i nostri pazienti».

La colangite sclerosante primitiva
E’ una malattia epatica colestatica cronica, pericolosa per la vita e caratterizzata dalla progressiva distruzione dei dotti biliari, che porta allo sviluppo di cirrosi e malattia epatica allo stadio terminale o cancro nella maggior parte dei pazienti.

Nella PSC i dotti biliari si bloccano a causa dell’infiammazione, cicatrici o fibrosi. Come conseguenza la bile si accumula nel fegato, dove gradualmente danneggia le cellule epatiche e provoca cirrosi.
Mentre questa progredisce e la quantità di tessuto cicatriziale aumenta, il fegato perde lentamente la sua capacità di funzionare. Il tessuto cicatriziale può bloccare il drenaggio dei dotti biliari e rendendoli suscettibili a infezioni.

Non esistono terapie approvate per la PSC e il tempo stimato di sopravvivenza dalla diagnosi al trapianto di fegato è di circa 10 anni. I maschi hanno una probabilità leggermente maggiore di contrarre la malattia e ben il 75% dei pazienti ha una malattia infiammatoria intestinale concomitante, generalmente colite ulcerosa. Sebbene sia una malattia rara, la PSC è la settima indicazione principale per il trapianto di fegato negli adulti negli Stati Uniti.

Hirschfield G. et al., NGM282 - an engineered analogue of FGF19 - shows promise in patients with primary sclerosing cholangitis