Colite ulcerosa, apremilast efficace e sicuro nell'indurre la remissione clinica ed endoscopica

Il trattamento con apremilast efficace e sicuro nell'indurre miglioramenti clinici ed endoscopici in pazienti con colite ulcerosa attiva che avevano fallito almeno una terapia convenzionale ma erano nave alla terapia biologica. E' quanto evidenziato dai risultati parziali di uno studio di fase 2, presentato dal prof. Silvio Danese, dell'Istituto Clinico Humanitas di Milano e presidente ECCO, durante la 13^ edizione del congresso ECCO che si appena conclusa a Vienna. I risultati dello studio mostrano che una percentuale pi alta di pazienti trattati con apremilast riesce a raggiungere la remissione clinica rispetto al placebo (p <0,05).

Il trattamento con apremilast è efficace e sicuro nell’indurre miglioramenti clinici ed endoscopici in pazienti con colite ulcerosa attiva che avevano fallito almeno una terapia convenzionale ma erano naïve alla terapia biologica. E’ quanto evidenziato dai risultati parziali di uno studio di fase 2, presentato dal prof. Silvio Danese, dell’Istituto Clinico Humanitas di Milano e presidente ECCO, durante la 13^ edizione del congresso ECCO che si è appena conclusa a Vienna. I risultati dello studio mostrano che una percentuale più alta di pazienti trattati con apremilast riesce a raggiungere la remissione clinica rispetto al placebo (p <0,05).

Apremilast è una piccola molecola a somministrazione orale che inibisce la fosfodiesterasi-4 (PDE4) che è un’enzima la cui azione intracellulare regola modulatori pro e anti-infiammazione in numerose malattie infiammatorie, tra cui la colite ulcerosa (UC).

Tale farmaco ha dimostrato ampia azione antinfiammatoria e miglioramenti nei punteggi istologici ed endoscopici in modelli animali con la colite cronica indotta dall’Acido trinitrobenzensolfonico, dal destrano sodio solfato (DSS) o dall’oxazolone.

Apremilast è stato approvato per il trattamento dell’artrite psoriasica (spondilo-artrite psoriasica) e per la cura delle placche psoriasiche; è in fase di studio per il trattamento di altre malattie quali la sindrome di Bechet e la UC.

Azione dell’apremilast sulla PDE4
La PDE4 converte la cAMP (Adenosina Monofosfato ciclico) in AMP, causando la upregulation della protein-chinasi A (PKA) che provoca a sua volta una maggiore espressione di NFκB. Di conseguenza, c’è uno sbilanciamento tra l’attività pro-infiammatoria di citochine come TNF-α o IL-23, rispetto all’attività anti-infiammatoria di citochine come IL-10. Quello che apremilast fa è inibire l’attività di PDE4, incrementando l’attività anti-infiammatoria in favore di quella pro-infiammatoria.

Lo studio
Lo scopo di questo studio in doppio cieco, controllo-placebo è stato quello di valutare l’efficacia e la sicurezza di apremilast in soggetti con UC attiva (con punteggio Total Mayo Endoscopic Score (TMS) tra 6 e 11 e punteggio MES (Mayo Endoscopic Score) pari o superiore a 2) che non avevano risposto ad almeno un ciclo di terapia convenzionale per la UC e che non avevano mai effettuato nessuna cura con farmaci biologici.

I pazienti sono stati randomizzati 1:1:1: a ricevere 30 mg (due volte al giorno-BID) di apremilast, 40 mg BID di apremilast e placebo per un periodo di 12 settimane. E’ stato calcolato il punteggio istologico ed endoscopico e, essendo lo studio ancora in svolgimento, durante il congresso ECCO sono stati riportati i risultati derivanti dal periodo di induzione delle prime 12 settimane.

In totale sono stati reclutati 170 pazienti di cui 58 pazienti trattati con placebo, 57 con 30 mg di apremilast e 55 con 40 mg del farmaco in studio.

Hanno completato lo studio, l’87 % dei pazienti placebo, il 93% del gruppo trattato con 30 mg di apremilast e 94.5% a cui erano stati somministrati 40 mg.

Al basale, un terzo all’incirca dei pazienti con UC faceva uso di corticosteroidi, un terzo aveva precedentemente usato immunomodulatori e il punteggio medio MAYO totale è stato calcolato intorno a 8 e il subscore endoscopico intorno a 2.62.7, mostrando una differenza tra i gruppi.

L’obiettivo primario era la proporzione di soggetti con una remissione clinica calcolata con un punteggio medio totale pari o inferiore a 2.
La remissione TMS è stata raggiunta dal 31.6% dei pazienti con 30 mg del farmaco in studio, dal 21.8% dei pazienti trattati con 40 mg e dal 13.8 % di pazienti a cui era stato somministrato placebo.

Analizzando la proporzione di pazienti del gruppo 30 mg e considerando i pazienti con un subscore endoscopico inferiore o uguale a uno, lo studio ha evidenziato che il 56% dei pazienti trattati con apremilast ha raggiunto questo punteggio, contro il 24.1% del placebo.

La remissione calcolata tramite punteggio parziale Mayo (PMS) è stata raggiunta dal 59% dei pazienti con 30 mg di apremilast contro il 36% con placebo; la risposta clinica invece è stata evidenziata nel 61.4 % dei pazienti nel gruppo 30 mg rispetto al 46.6 % del gruppo placebo.

Facendo la stessa analisi per il gruppo di pazienti trattati con 40 mg, è stato calcolato una variazione (delta) tra trattati e placebo pari al 10.4% per il subscore endoscopico, a 16.5% per la remissione clinica e di 20.7% per la risposta clinica.

Per quanto riguarda l’istologia, i pazienti che hanno raggiunto una remissione istologica calcolata come punteggio di Geboes inferiore a 2 erano il 44% nel gruppo 30 mg, 41.8% nel gruppo 40 mg e 29.3% per il placebo.

I pazienti che hanno raggiunto una guarigione nella mucosa (calcolato comprendendo il subscore endoscopico e il punteggio di Geboes minore di 2), alla fine della 12^ settimana sono stati il 33% dei pazienti del gruppo 30 mg di apremilast, il 21.8% del gruppo 40 mg e 15.5% del gruppo placebo.

La proteina C reattiva (CRP) è diminuita nell’arco delle 12 settimane in maniera significativa ad entrambe le dosi rispetto al placebo; analogamente è stato osservato un trend in diminuzione per la calprotectina fecale.

Per quanto riguarda la sicurezza, non sono stati osservati effetti avversi emergenti importanti, solo un paziente ha sofferto di pancreatite nel gruppo 40 mg. Considerando la piccola percentuale di pazienti con effetti avversi, il mal di testa, che è un effetto collaterale dell’apremilast già conosciuto, è stato riscontrato nel 20% dei pazienti in trattamento con 30 mg di apremilast ma non ha determinato l’interruzione dello studio. Altri effetti collaterali erano relativi alla UC, ma non ci sono differenze significative tra i due gruppi rispetto al placebo.

In conclusione, questo studio evidenzia che i pazienti con colite ulcerosa trattati con apremilast possono raggiungere importanti miglioramenti clinici se paragonati al gruppo placebo.

I pazienti nel gruppo 30 mg hanno raggiunto miglioramenti importanti dal punto di vista statistico per quanto riguarda la remissione clinica, il subscore endoscopico, i biomarkers quali la CRP e la calprotectina fecale e la guarigione della mucosa se paragonati al gruppo placebo. Alla dose più alta, 40 mg, sono stati osservati importanti miglioramenti dal punto di vista statistico per quanto riguarda la risposta clinica e i biomarkers in relazione al gruppo placebo. Inoltre, non sono stati riscontrati nuovi segnali di sicurezza del farmaco nella popolazione studiata.

S. Danese. OP006: Apremilast for active Ulcerative Colitis: A phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled induction study. ECCO congress 2018 Vienna, 14-17 febbraio.