La progressione delle malattie infiammatorie intestinali può essere fermata. Oggi abbiamo a disposizione un’arma in più per difenderci da queste patologie. Parliamo di una classe di farmaci biologici che agiscono in maniera mirata nel bloccare l'infiammazione e che sta conoscendo importanti novità. Se ne è discusso approfonditamente  in occasione di una due giorni dal titolo “Sustaining Effectiveness of Anti-TNF alpha in Ulcerative colitis” svoltasi a Roma qualche giorno fa.

La rivoluzione nel trattamento delle malattie infiammatorie intestinali (IBD) è in atto già da alcuni anni, proprio grazie all’ingresso in terapia dei farmaci anti TNF. Essi bloccano selettivamente i meccanismi che promuovono l'infiammazione fermando la naturale progressione della malattia e limitando i danni sull'organismo. L'introduzione di questi farmaci consente un trattamento precoce, efficace e sicuro delle forme più aggressive della malattia con un netto miglioramento della qualità di vita dei pazienti. Oggi questa classe, per quanto concerne la cura delle IBD, sta per conoscere una new entry, il golimumab.

Vediamoli più da vicino gli anti TNF. Approvato in Europa nel 1999, infliximab è stato il primo anti TNF utilizzato per la cura delle IBD, per l'induzione e il mantenimento della remissione della malattia di Crohn, con e senza fistole. In un secondo momento, nel 2006, il farmaco è stato approvato per l'utilizzo anche nella colite ulcerosa.

Poi, si è aggiunto un altro antagonista del TNF-α. Si tratta di adalimumab, approvato prima per l'induzione e il mantenimento della remissione nella malattia di Crohn e poi, da aprile 2014, disponibile anche nel nostro Paese per la colite ulcerosa.

Vi è ancora un altro anti TNF usato per queste patologie: si tratta di certolizumab pegol approvato, ma solo in Usa, per l'induzione e il mantenimento nella malattia di Crohn. Per la cura delle IBD non si usa invece l’etanercept, un valido anti TNF ampiamente impiegato per le patologie reumatiche e per la psoriasi, ma che non ha dimostrato efficacia nelle IBD.

A questa classe di farmaci si aggiunge ora golimumab, approvato da tempo per artrite reumatoide, artrite psoriasica e per le spondiloartriti e che tra non molto sarà disponibile anche in Italia per la colite ulcerosa. Il farmaco è disponibile per via sottocutanea e richiede una sola somministrazione mensile, a tutto vantaggio della compliance dei pazienti.

Questa molecola, un anticorpo anti-TNF completamente umano, è stata approvata nel settembre 2013 dalla Commissione Europea nel trattamento della colite ulcerosa (UC) per i pazienti con malattia di grado moderato-severo che avevano ottenuto una risposta insoddisfacente alle terapie tradizionali, inclusi corticosteroidi, 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o che presentavano controindicazioni all’assunzione di queste terapie. 

Nell’incontro di Roma, il prof. Paul Rutgeerts a capo del centro IBD dell’University Hospital Gasthuisberg University of Leuven in Belgio, e uno dei massimi esperti mondiali di IBD, ha presentato il programma di studi clinici PURSUIT (Program of Ulcerative Colitis Research Studies Utilizing an Investigational Treatment) che hanno dimostrato l’efficacia e la sicurezza di questo farmaco in questo specifico setting.

Nel corso del recente congresso UEGW (United European Gastroenterology Week) di Vienna sono stati presentati i risultati relativi ad una  sotto-analisi dello studio PURSUIT mantenimento che ha confrontato la performance dei pazienti in risposta clinica fino alla settimana 54 (definita risposta clinica continua [CCR]) con i pazienti che non avevano conseguito questo risultato. L’analisi ha dimostrato che i pazienti in CCR hanno risultati notevolmente superiori in termini di remissione clinica, abbandono dei corticosteroidi, qualità di vita e guarigione mucosale come anche riduzione media superiore per parametri quali la calprotectina e la lattoferrina fecale.   

Vediamo più in dettaglio questo programma di studi che comprendeva due trial di fase III multicentrici (PURSUIT induzione e PURSUIT mantenimento), randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo disegnati per valutare l’efficacia e la sicurezza del farmaco come terapia di induzione e mantenimento nei pazienti adulti con colite ulcerosa.

Per essere arruolati, i partecipanti non dovevano aver risposto o essere intolleranti alla terapia con 6-mercaptopurina, azatioprina, corticosteroidi /5-ASA.  I pazienti analizzati negli studi erano naive al trattamento con inibitori del TNF e al basale avevano un punteggio Mayo tra 6 e 12 (UC di grado moderato-severo) e un punteggio endoscopico pari o superiore a 2. Il punteggio Mayo è la somma di 4 sub-punteggi (frequenza delle evacuazioni, sanguinamento rettale, reperti endoscopici, valutazione globale del medico).
Lo studio PURSUIT-SC induzione è stato realizzato coinvolgendo 217 ospedali dell’Europa orientale (400 pazienti), America del Nord (278 pazienti), Asia e Sud Africa (204 pazienti), Europa occidentale (183 pazienti), condotto tra luglio 2007 e novembre 2010.

Lo studio PURSUIT-SC è stato diviso in due parti: la prima è una fase II per individuare la dose più efficace e sicura del medicinale, seguita da una fase III per confermare l’efficacia della dose individuata nella fase precedente.

Il trial ha arruolato 1.065 pazienti, dei quali 774 sono stati randomizzati nella fase III a ricevere golimumab 200 e 100 mg alle settimane 0 e 2 o 400 e 200 mg alle settimane 0 e 2, o placebo. I pazienti che avevano risposto alla terapia di induzione con golimumab erano eleggibili per la terapia di mantenimento con il farmaco.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a gruppi di trattamento con placebo o con iniezioni del farmaco da 100 mg seguita da una iniezione di 50 mg (solo per la fase 2), 200 mg seguita dalla 100 mg e 400 mg seguita dalla 200 mg. Per ogni dosaggio le due iniezioni erano distanziate tra loro di due settimane.

L’endpoint primario della fase 2 era la valutazione dell’efficacia attraverso la valutazione d’effetto dose-risposta. L’endpoint primario della fase 3 era la risposta clinica mantenuta fino alle 6 settimane; gli endpoint secondari comprendevano la remissione clinica, la guarigione della mucosa e i cambiamenti nel punteggio del questionario IBDQ per valutare la qualità della vita.

Rutgeerts ha precisato che “La risposta clinica è stata definita come la diminuzione maggiore o uguale al 30% del punteggio Mayo rispetto al basale o di tre punti, insieme ad un punteggio per il sanguinamento rettale tra 0 e 1 o per un decremento di tale punteggio rispetto al basale uguale o maggiore di 1. La remissione clinica è stata definita come un punteggio Mayo minore o uguale a 2 punti mentre la guarigione della mucosa con un punteggio Mayo per l’endoscopia tra 0 e 1”.

I risultati dello studio, infatti, mostrano come variazioni mediane dai valori del basale del punteggio Mayo erano -1.0, -3.0, -2.0 e -3.0 nei gruppi a cui era stato somministrato placebo, golimumab 100/50, 200/100 e 400/200, rispettivamente.

«Andando a vedere i principali risultati della fase 3-ha evidenziato il dr. Rutgeerts-possiamo vedere come il 30% dei soggetti nel gruppo placebo risponde alla terapia rispetto al 51% dei trattati con golimumab con 200/100 mg e il 55% per la dose 400/200 mg. Sono state osservate differenze statisticamente significative anche per gli altri principali endopoints (p<0.0001)».
Come ha sottolineato lo stesso Rutgeerts: « C’è una chiaro effetto dose-risposta e una evidente differenza nel risposta clinica e nella remissione clinica rispetto al placebo».

Le percentuali di remissione clinica, guarigione della mucosa e cambiamenti nel questionario IBDQ erano significativamente più alte in entrambi i gruppi trattati con golimumab rispetto al placebo (p<0.0014) mentre le percentuali di eventi avversi gravi erano 6.1% e 3.0% e le percentuali di gravi infezioni erano 1.8% e 0.5% nel gruppo placebo e golimumab, rispettivamente.

I pazienti responders al trattamento di induzione con golimumab erano eleggibili alla randomizzazione nello studio di mantenimento PURSUIT (di fase 3), che partiva in concomitanza della settimana 6 dello studio di induzione,  a tre regimi di trattamento GLM 50, 100 e PBO.  Lo studio ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa del farmaco rispetto al placebo (circa 50% vs 30%) nel mantenimento della risposta clinica fino a 54 settimane, attraverso valutazioni effettuate ogni quattro settimane mediante il Mayo score parziale  (la rilevazione della perdita di risposta veniva confermata mediante controllo endoscopico ed il paziente usciva dallo studio).

Tra gli endpoint secondari la terapia con GLM consentiva di ottenere in un maggior numero di soggetti la remissione clinica e  la guarigione della mucosa sostenute alle settimana 30 e 54. (La dose di mantenimento approvata per la scheda tecnica è stata di 50mg per soggetti di peso < ad 80 Kg  e 100mg per peso ≥ agli 80 Kg.)

La risposta clinica è stata mantenuta fino alla settimana 54 nel 47,0% dei pazienti trattati con 50 mg di golimumab, nel 49,7% dei pazienti trattati con golimumab 100 mg, e nel 31,2% dei pazienti trattati con placebo (p=0,010 e p <0.001, rispettivamente). Alle settimane 30 e 54, una più alta percentuale di pazienti che hanno ricevuto golimumab 100 mg erano in remissione clinica e aveva guarigione della mucosa (27,8% e 42,4%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (15,6% e 26,6%; p=0,004 e p=0.002, rispettivamente) o 50 mg di golimumab (23,2% e 41,7%, rispettivamente). Gravi eventi avversi si sono verificati nel 7,7%, 8,4%, e del 14,3% tra i pazienti trattati con placebo, 50 mg o 100 mg di golimumab, rispettivamente; le percentuali di gravi infezioni erano 1,9%, 3,2% e 3,2%, rispettivamente.

In totale si sono verificati 3 morti (da sepsi, tubercolosi, e insufficienza cardiaca, in pazienti che avevano ricevuto golimumab 100 mg) e 4 soggetti hanno sviluppato tubercolosi attiva.
In pazienti in trattamento alle dosi 50 mg o 100 mg hanno mantenuto la risposta clinica fino alla settimana 54 (pazienti che avevano risposto alla terapia di induzione con golimumab e avevano UC attiva da moderata a grave); i pazienti che avevano ricevuto 100 mg di golimumab hanno avuto remissione clinica e guarigione della mucosa alle settimane 30 e 54.

In conclusione, la nuova classe di farmaci biologici, presto arricchita da un nuovo componente, non ha la “presunzione” di guarire dalla colite ulcerosa e in generale di eliminare le malattie infiammatorie intestinali; ma sicuramente, come dimostrato in diversi studi, ivi compresi quelli del programma PURSUIT, questi farmaci risultano efficaci e sicuri nel ridurre i segni e i sintomi della colite ulcerosa moderata o grave inducendo e mantenendo la remissione clinica, la guarigione della mucosa e migliorando la qualità della vita.

Sta al medico, come sempre, valutare quando somministrarli, come somministrarli e quando eventualmente sospenderli. Il rapporto medico paziente deve essere la chiave di volta della terapia, affinchè essa  risponda al meglio ai bisogni terapeutici del malato. La guarigione definitiva è un obiettivo ancora lontano, ma la riconquista di una valida qualità di vita è invece alla portata di quasi tutti i pazienti.

Emilia Vaccaro

Sandborn WJ.et al. Subcutaneous golimumab maintains clinical response in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology. 2014 Jan;146(1):96-109.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2013.06.010. Epub 2013 Jun 14
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Sandborn WJ et al. Subcutaneous golimumab induces clinical response and remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology. 2014 Jan;146(1):85-95; quiz e14-5. doi: 10.1053/j.gastro.2013.05.048. Epub 2013 Jun 2
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J. Colombel, W. Reinisch, P. Gibson et al .linical outcomes in continuous clinical responders with moderately to severely active ulcerative colitis: sub-analyses from the Pursuit-SC maintenance study abstract P0890, Congresso 2014 della United European Gastroenterology Week