Colite ulcerosa, filgotinib alla dose pił alta centra tutti gli endpoint di induzione e mantenimento della remissione

Gastroenterologia

Nei pazienti con colite ulcerosa da moderata a grave, il JAK1 inibitore filgotinib alla dose pił alta ha raggiunto tutti gli endpoint primari di uno studio di fase IIb/III sia nell'induzione che nel mantenimento della remissione, come riportato da Gilead Sciences e Galapagos che dal 2015 stanno sviluppando il farmaco congiuntamente. I risultati dettagliati saranno presentati in occasione di un prossimo congresso scientifico.

Nei pazienti con colite ulcerosa da moderata a grave, il JAK1 inibitore filgotinib alla dose più alta ha raggiunto tutti gli endpoint primari di uno studio di fase IIb/III sia nell’induzione che nel mantenimento della remissione, come riportato da Gilead Sciences e Galapagos che dal 2015 stanno sviluppando il farmaco congiuntamente. I risultati dettagliati saranno presentati in occasione di un prossimo congresso scientifico.

«Siamo incoraggiati dalla risposta precoce come terapia di induzione e dalla durata dell'efficacia come terapia di mantenimento osservata nello studio SELECTION», ha affermato Merdad Parsey, responsabile medico di Gilead. «I risultati suggeriscono che filgotinib potrebbe svolgere un ruolo nell'aiutare un maggior numero di pazienti a ottenere un miglioramento significativo e duraturo nella risposta al trattamento con una terapia orale».

Filgotinib è un inibitore della Janus chinasi con selettività per il sottotipo JAK1 di questo enzima, la cui sovra-attivazione e disregolazione possono portare a risposte autoimmuni. È il quarto farmaco di questa classe a essere stato sviluppato, dopo tofacitinib, baricitinib e upadacitininb.

Il trial SELECTION
Lo studio di fase IIb/III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo ha arruolato 1348 adulti naïve o con esperienza biologica con colite ulcerosa da moderatamente a gravemente attiva, randomizzati a ricevere una delle due dosi di filgotinib (100 o 200 mg) o placebo. I soggetti con remissione clinica o con una risposta alla settimana 10 di induzione sono stati nuovamente randomizzati alla dose di induzione di filgotinib o placebo e trattati fino alla settimana 58.

Gli obiettivi primari hanno valutato l'efficacia del farmaco rispetto al placebo nel determinare la remissione clinica, definita da un punteggio endoscopico di 0 o 1 in base al Mayo Clinic Score, un punteggio di emorragia rettale di 0 e almeno una riduzione di 1 punto dal basale nella frequenza delle feci per ottenere un punteggio di 0 o 1 alle settimane 10 e 58.

Efficacia nella fase di induzione
La dose più alta di filgotinib (200 mg) ha raggiunto tutti gli endpoint primari dello studio, inducendo la remissione clinica alla settimana 10 e mantenendola fino alla settimana 58. In particolare, tra i pazienti naïve ai biologici, il 26,1% era in remissione clinica alla settimana 10 rispetto al 15,3% con il placebo (p=0,0157), mentre tra i pazienti con esperienza di terapia biologica, le proporzioni erano rispettivamente dell'11,5% e del 4,2% (p=0,0103).

I pazienti che hanno raggiunto la risposta clinica o la remissione dopo 10 settimane di trattamento con una delle due dosi di filgotinib sono stati quindi randomizzati a ricevere nuovamente la loro dose di induzione e trattati fino alla settimana 58. La dose da 100 mg non ha invece raggiunto la significatività statistica.

Efficacia nella fase di mantenimento
Secondo quanto comunicato dalle aziende, entrambe le dosi di filgotinib testate hanno raggiunto l'endpoint primario durante questa fase di mantenimento dello studio. In particolare, il 37,2% dei pazienti sia naïve che con esperienza di biologici nel gruppo con il dosaggio più elevato ha raggiunto la remissione clinica, rispetto all'11,2% del gruppo placebo (p˂0,0001). Nei soggetti sottoposti alla dose più bassa, il 23,8% ha raggiunto la remissione clinica alla settimana 58, rispetto al 13,5% con il placebo (p=0,0420).

In termini di sicurezza, il tasso di infezioni gravi, herpes zoster, trombosi venosa, embolia polmonare e perforazione gastrointestinale era ridotto e comparabile tra i gruppi di trattamento, sia nelle fasi di induzione che di mantenimento. In quest’ultima sono stati osservati due decessi nel gruppo sottoposto alla dose più alta di filgotinib: un paziente con asma preesistente è deceduto per esacerbazione della malattia respiratoria, mentre il secondo aveva aterosclerosi preesistente ed è deceduto per insufficienza cardiaca ventricolare sinistra. Nessuno dei due casi è stato ritenuto correlato al farmaco in studio.

«Lo studio indica che filgotinib può essere di aiuto ai pazienti con colite ulcerosa, compresi quelli refrattari al trattamento, a raggiungere e a mantenere la remissione per oltre un anno» ha commentato il responsabile medico di Galapagos Walid Abi-Saab. «Il profilo di efficacia e sicurezza è stato coerente con quello emerso in studi precedenti e contribuisce ad arricchire i dati già ottenuti in soggetti con altre condizioni infiammatorie. Non vediamo l'ora di presentare risultati più dettagliati alla comunità scientifica».

Filgotinib è un agente sperimentale non ancora approvato per nessuna indicazione. La prima approvazione attesa riguarda l’artrite reumatoide prevista nei prossimi mesi in Usa e poi in Europa.

SELECTION fa parte di un gruppo di studi clinici multipli sul farmaco in una serie di condizioni infiammatorie, tra cui il programma FINCH fase III nell'artrite reumatoide, lo studio DIVERSITY di fase III nella malattia di Crohn, gli studi PENGUIN di fase III nell'artrite psoriasica e di fase II nell'uveite e nella malattia di Crohn.