Colite ulcerosa, risultati incoraggianti dalla budesonide-MMX

Gastroenterologia
Uno studio tutto italiano ha per la prima volta raccolto ed analizzato tutti gli studi pubblicati riguardanti il nuovo sistema di rilascio della budesonide, l’MMX che permette il rilascio controllato del farmaco per estenderlo a siti infiammatori distanti. I risultati di tale lavoro sono stati pubblicati sulla rivista Expert review of Gastroenterology and Hepatology.

I farmaci corticosteroidi sono la prima linea di trattamento per la malattia intestinale infiammatoria (IBD); questi sono efficaci ma sviluppano anche diversi effetti collaterali. Lo studio di steroidi sintetici sempre più affini al recettore dei corticosteroidi e con potente effetto antinfiammatorio ha portato allo sviluppo della budesonide a rilascio ileale controllato,  che viene utilizzata nei pazienti con IBD ed è approvata per il trattamento della Malattia di Crohn (MC) a localizzazione ileo-ciecale.

Sono disponibili tre preparazioni orali di budesonide a rilascio controllato: capsule a rilascio ileale controllato, formulazione a rilascio con pH modificato e il profarmaco (budesonide-beta-D-glucoronide) non ancora disponibile sul mercato.

In uno studio clinico del Danish Budesonide Study Group, è stato dimostrato che la budesonide è un’ alternativa efficace al prednisone nella MC e, a differenza di quest’ultimo, non influisce sui livelli di cortisolo nel plasma. Le capsule di budesonide sono state poi riconfrontate al prednisone in ulteriori studi clinici che non hanno mostrato differenze significative tra i due farmaci, anche in questo caso il prednisone dimuinuiva in modo significativamente maggiore i livelli di cortisolo.

La tecnologia Multimatrix (MMX) è un sistema a rilascio controllato del farmaco lungo tutto il colon. Questo sistema di rilascio possiede lo stesso rivestimento esterno gastroresistente delle formulazioni a pH modificato e, all'interno di essa, racchiude un nucleo di matrice lipofila e idrofila (il MultiMatrix core), che assorbe acqua e forma una massa spugnosa intorno al farmaco. Il film gastro-resistente ritarda il rilascio del farmaco finché la compressa è esposta a un pH di 7,0 o superiore, che avviene normalmente nell'ileo terminale.

Non appena il rivestimento gastroresistente si disintegra, i fluidi intestinali interagiscono con il nucleo MultiMatrix, i cui elementi lipofili rallentano la penetrazione dell'acqua nella compressa. Quando l’acqua interagisce con la matrice idrofila provoca il gonfiore della tavoletta e il formarsi di una massa viscosa che rallenta la diffusione del farmaco lungo tutto il colon. Durante la progressione della massa di gel, essa si rompe gradualmente in pezzi e permette al nucleo di rilasciare il farmaco attraverso il colon.

La mesalazina-MMX è una formulazione di mesalazina (5-ASA) a rilascio ritardato, che combina il sistema MMX con il 5-ASA; le compresse ad alta resistenza che sono state approvate per il trattamento della colite da lieve a moderata e per il mantenimento della remissione nella UC. Studi clinici hanno dimostrato che la mesalazina-MMX è efficace quanto i clisteri a base di 5-ASA, confermando il rilascio del farmaco nel colon distale. Due studi di fase III in doppio ceco, multicentrici, controllati con placebo, in pazienti con UC attiva da lieve a moderata hanno dimostrato che la mesalazina-MMX somministrata una o due volte al giorno al dosaggio di 2.4 g è ben tollerata, è efficace nell’induzione della remissione clinica ed endoscopica, senza nessun beneficio aggiuntivo con l’aumento della dose fino a 4.8 g. Anche il mantenimento della remissione è garantito allo dose di 2.4 g ma anche 1.2 g.

Dopo che gli studi clinici hanno confermato l’efficacia  della mesalazina-MMX, nel 2005 tale sistema di rilascio del farmaco è stato applicato anche alla budesonide generando la budesonide-MMX. E’ stato innanzitutto valutato il transito gastrointestinale (GI) e la farmacocinetica di tale nuovo sistema, poi è stata valutata la possibile influenza del cibo sulla biodisponibilità del farmaco e, infine, la sicurezza e la tollerabilità.

Per la valutazione di tutti questi parametri sono stati effettuati sia studi in vitro, simulando differenti condizioni di pH, sia studi clinici. Due studi clinici di fase I su 12 volontari sani sono stati definiti come studi farmaco-scintigrafici in quanto il farmaco veniva monitorato nel suo percorso lungo il colon attraverso la scintigrafia. Il transito GI e l’assorbimento sistemico della budesonide dalle compresse MMX mostrava una grande variabilità interindividuale dipendente dall’apporto di cibo che diminuisce la percentuale dell’assorbimento della budesonide (sia la Cmax che la AUC48 diminuivano con p=0.028 e p=0.008, rispettivamente). L’assorbimento del farmaco era, comunque, del 95.9±4.2% nel tempo in cui le compresse attraversavano la regione tra il colon ascendente e il discendente/sigma; questo dato conferma l’efficacia del rilascio a livello del colon del sistema MMX. La concentrazione massima plasmatica è stata raggiunta dopo 7 ore e, dopo 48 ore dall’ultima dose, la concentrazione era sotto il limite dosabile; il farmaco era stato, inoltre, ben tollerato e senza effetti collaterali di rilievo.
Ad oggi, l’efficacia e la sicurezza della budesonide-MMX sulla UC sinistra attiva sono state valutate in due studi clinici di fase III ed in uno di fase II.

Lo studio di fase II, multicentrico condotto in Europa ha mostrato che dopo 4 settimane di trattamento il 47.1% dei pazienti con UC attiva del gruppo trattato con budesonide-MMX hanno raggiunto la remissione clinica rispetto al 33.3% dei pazienti trattati con placebo. Gli effetti collaterali sono stati lievi come mal di testa, dolore addominale, diarrea, flautolenza ed influenza.
Il primo studio di fase III  multicentrico, randomizzato, controllato contro placebo  ha coinvolto 489 pazienti con UC attiva da lieve a moderata. I pazienti sono stati reclutati in 108 centri in America del Nord ed India, la percentuale di remissione nel gruppo budesonide-MMX alla dose di 9 mg è risultata significativamente più alta rispetto al placebo (17.9 vs 7.4%, p=0.0143), mentre alla dose di 6 mg non c’era significatività rispetto al placebo (13.2 vs 7.4%, p=0.1393) e neanche rispetto ad un gruppo di pazienti trattati con Asacol. Anche i profili di sicurezza erano confrontabili tra trattati con budesonide-MMX e placebo ed anche i livelli di cortisolo, dopo un iniziale decremento, ritornavano entro i limiti di normalità.

Il secondo studio di fase III, randomizzato, doppio ceco, controllato con placebo ha coinvolto 69 centri in 15 paesi tra cui Europa, Russia, Israele ed Australia per un totale di 509 pazienti con UC da lieve a  moderata. Dopo 8 settimane di trattamento è stata raggiunta la remissione clinica ed endoscopica dal 17.4% dei pazienti nel gruppo budesonide alla dose di 9 mg, nell’8.3% nel gruppo budesonide alla dose 6 mg e nel 4.5% nel gruppo placebo. La differenza era statisticamente significativa solo tra il gruppo alla dose più alta ed il placebo.
Dall’analisi di tutti questi studi si evince che la budesonide-MMX alla dose di 9 mg è significativamente più efficace del placebo nell’indurre la remissione in pazienti che stanno già prendendo mesalazina e che vanno incontro ad una ricaduta.

La busedonide-MMX ha dimostrato anche un profilo di sicurezza soddisfacente con effetti collaterali minori e nessuna influenza significativa sull’asse ipofisi-surrene.
Come ha dichiarato il Dr. Gionchetti, autore del lavoro, ai microfoni di Pharmastar, i risultati ottenuti nei diversi studi sono molto incoraggianti, si spera che nella pratica clinica si confermi la sua validità ed efficacia.

In conclusione, la prima linea di trattamento della colite sinistra rimane la fomulazione topica di mesalazina o steroidi più che le formulazioni orali. Similmente alla mesalazina-MMX bisognerà confrontare la budesonide-MMX alla mesalazina topica nel trattamento della colite ulcerosa attiva sinistra prima di una suo utilizzo come trattamento di prima linea.

Emilia Vaccaro

Gionchetti P, Praticò C, Rizzello F, Calafiore A, Capozzi N, Campieri M, Calabrese C. The role of Budesonide-MMX in active ulcerative colitis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2014 Mar;8(3):215-22. doi: 10.1586/17474124.2014.887437
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