Colite ulcerosa, tofacitinib migliora i sintomi e recupera la risposta clinica. I dati dal programma OCTAVE

Gastroenterologia

I pazienti con colite ulcerosa di grado moderato-grave in trattamento con tofacitinib, un inibitore orale della Janus chinasi (JAK), hanno raggiunto un miglioramento dei sintomi dopo 3 giorni, hanno recuperato la risposta clinica persa aumentando il dosaggio e, se hanno mancato l'induzione, hanno raggiunto la risposta clinica prolungando la terapia. Questo è quanto emerge dal programma di sviluppo OCTAVE su tofacitinib, i cui risultati sono stati presentati al 13° congresso europeo della ECCO.

I pazienti con colite ulcerosa di grado moderato-grave in trattamento con tofacitinib, un inibitore orale della Janus chinasi (JAK), hanno raggiunto un miglioramento dei sintomi dopo 3 giorni, hanno recuperato la risposta clinica persa aumentando il dosaggio e, se hanno mancato l’induzione, hanno raggiunto la risposta clinica prolungando la terapia. Questo è quanto emerge dal programma di sviluppo OCTAVE su tofacitinib, i cui risultati sono stati presentati al 13° congresso europeo della ECCO.

Il programma di sviluppo di tofacitinib, denominato OCTAVE, consta di quattro studi clinici correlati fra loro, su pazienti con colite ulcerosa. Si tratta dei due studi OCTAVE Induction 1 e 2, di Fase 2 il primo e di Fase 3 il secondo, randomizzati, controllati con placebo, sulla fase di induzione della remissione, OCTAVE Sustain di Fase 3 sulla fase di mantenimento della remissione e OCTAVE Open, uno studio di estensione a lungo termine in aperto, ancora in corso.

Miglioramento dei sintomi della colite ulcerosa entro 3 giorni
I due studi OCTAVE Induction 1 e 2, hanno valutato i tempi del miglioramento sintomatico nei pazienti con colite ulcerosa attiva trattati con tofacitinib, e l'effetto del trattamento in pazienti con e senza precedente fallimento della terapia con inibitori del TNF (TNFi).

I pazienti hanno ricevuto placebo (n=234) o tofacitinib 10 mg due volte al giorno (BID) (n=905) per otto settimane. Gli endpoint binari erano basati sulla frequenza delle feci calcolata dal punteggio Mayo (SF, stool frequency) e sul sanguinamento rettale (RB, rectal bleeding).

I dati raggruppati di entrambi gli studi, al terzo giorno hanno evidenziato che un numero significativamente maggiore di pazienti in terapia con tofacitinib ha raggiunto ciascuno degli endpoint di efficacia binaria rispetto al placebo (p<0,05 per tutti gli endpoint).

Tra i pazienti con precedente fallimento del TNFi, 117 pazienti (26,8%) trattati con tofacitinib hanno avuto al terzo giorno una riduzione di SF ≥1 rispetto al basale, rispetto a 16 pazienti (14,0%) con placebo, e 133 pazienti (30,6%) trattati con tofacitinib hanno avuto al terzo giorno una riduzione di RB ≥1 rispetto al basale, contro 14 pazienti (12,5%) con placebo.

In conclusione tofacitinib ha comportato significativi miglioramenti sintomatici rispetto al placebo già al terzo giorno. Un effetto consistente del trattamento è stato osservato indipendentemente dal fatto che i pazienti abbiano avuto un precedente fallimento del trattamento con TNFi. Questi risultati supportano l'insorgenza rapida dell'efficacia di tofacitinib.

Recupero della risposta clinica grazie all’aumento della dose
E’ stata analizzata la sottopopolazione di pazienti che ha raggiunto la remissione dopo otto settimane di terapia di induzione con tofacitinib 10 mg BID (studi OCTAVE 1 e 2) che sono poi entrati nello studio OCTAVE Sustain dove hanno ricevuto tofacitinib 5 mg BID e hanno fallito il mantenimento tra la settimana 8 e la settimana 52, per entrare infine in OCTAVE Open e ricevere tofacitinib aumentato a 10 mg BID.

E’ stata valutata la risposta clinica, la guarigione delle mucose e la remissione al secondo e al dodicesimo mese dello studio OCTAVE Open, ed è stata anche valutata la sicurezza del farmaco.

Nei 58 non responders portati a tofacitinib 10 mg BID, la risposta clinica, la guarigione della mucosa e i tassi di remissione sono stati, rispettivamente, 58,6%, 41,4% e 34,5% al ​​secondo mese, e 68,8%, 60,4% e 52,1% al dodicesimo mese. Il profilo di sicurezza di tofacitinib 10 mg BID in questo gruppo è stato generalmente coerente con quello osservato nella popolazione complessiva dello studio.

In conclusione, l'aumento della dose a 10 mg BID ha consentito di recuperare la risposta clinica nella maggior parte dei soggetti entro il secondo mese e il farmaco è stato ben tollerato, senza nuove indicazioni di sicurezza. L'interpretazione del tasso di eventi avversi è limitata dalla dimensione ridotta del campione.

Prolungare la terapia favorisce la risposta clinica nei non-responders all’induzione
Un’ulteriore analisi ha valutato l’efficacia e la sicurezza di tofacitinib nei pazienti che negli studi OCTAVE Induction 1 e 2 non hanno raggiunto l’induzione della remissione in otto settimane con tofacitinib 10 mg BID, definiti non-responder all’induzione (IndNR), e che sono entrati nello studio OCTAVE Open per continuare la terapia per ulteriori otto settimane.

In totale, 429 pazienti IndNR sono stati arruolati in OCTAVE Open, e di questi 295 avevano ricevuto tofacitinib 10 mg BID durante gli studi di induzione. Dopo otto settimane di terapia aggiuntiva, il 60,1%, il 25,7% e il 16,2% dei pazienti ha raggiunto rispettivamente la risposta clinica, la guarigione della mucosa e la remissione della malattia.

In conclusione, la maggior parte dei pazienti che non ha raggiunto la risposta clinica con tofacitinib 10 mg BID negli studi di induzione, e che ha successivamente ha ricevuto tofacitinib 10 mg BID per otto settimane aggiuntive, ha raggiunto la risposta clinica, con un numero significativo di pazienti in remissione e/o con guarigione della mucosa. Non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza nelle ulteriori otto settimane di induzione. Questi dati suggeriscono un favorevole rapporto rischio-beneficio in ulteriori 2 mesi di terapia di induzione con tofacitinib.

Eventi avversi, rara insorgenza di neoplasie
Per valutare i tassi di patologie oncologiche del trattamento con tofacitinib, è stata effettuata un’analisi integrata delle neoplasie osservate nei quattro studi del programma OCTAVE di sviluppo del farmaco.

I pazienti che hanno ricevuto placebo o tofacitinib 5/10 mg BID sono stati analizzati come tre coorti: induzione (2 studi, n=1220), mantenimento (1 studio, n=592), e globale (pazienti con tofacitinib 5/10 mg BID in 2 studi di induzione, 1 di mantenimento e 1 in aperto in corso, n=1157).

Non sono stati evidenziati casi di neoplasia (escluso il cancro della pelle non melanoma, o NMSC) nella coorte di induzione, 1 paziente (placebo, carcinoma mammario) nella coorte di mantenimento e 8 pazienti nella coorte globale (tasso di incidenza [IR] 0,48, intervallo di confidenza al 95% [CI] 0,21, 0,95).

Inoltre, non è stato notato alcun raggruppamento di neoplasie maligne (escluso NMSC). Nei pazienti trattati con tofacitinib, NMSC è stata riportato in: due pazienti (0,2%) nella coorte di induzione, tre pazienti nella coorte di mantenimento (tasso di incidenza, o IR, 1,91, IC 95% 0,39, 5,59) (tutti 10 mg BID) e 11 pazienti nella coorte globale (IR 0,67; 95% CI 0,33, 1,19).

I tassi di incidenza di NMSC nella coorte di mantenimento per tofacitinib 5 mg BID (IR 0,00, 95% CI 0,00, 2,48) non erano superiori al placebo (IR 0,97, IC 95% 0,02, 5,40). Degli 11 pazienti della coorte globale con NMSC, la maggior parte (10/11) era stata esposta ad azatioprina o 6-mercaptopurina e la maggior parte (10/11) aveva fallito il trattamento con TNFi.

In conclusione, il trattamento con tofacitinib nel programma clinico per la colite ulcerosa, raramente ha causato neoplasie. I tassi di incidenza erano simili a quelli riportati per tofacitinib nei pazienti con artrite reumatoide e per i farmaci biologici nei pazienti con colite ulcerosa.

HanauerS et al. Tofacitinib achieves symptomatic improvement within 3 days in moderately to severely active ulcerative colitis, regardless of prior tumour necrosis factor inhibitor treatment status: results from OCTAVE induction 1 and 2.

Sands BE et al. Efficacy and safety of dose escalation to tofacitinib 10 mg BID for patients with ulcerative colitis following loss of response on tofacitinib 5 mg BID maintenance therapy: results from OCTAVE open.

Feaganet BG et al. Efficacy and safety of an additional 8 weeks of tofacitinib induction therapy: Results of the OCTAVE open study for tofacitinib 8-week induction non-responders.

Lichtenstein GR et al. Tofacitinib for the treatment of ulcerative colitis: analysis of malignancy rates from the OCTAVE clinical programme.