Colite ulcerosa, vedolizumab ed etrolizumab quanto si somigliano?

Gastroenterologia

Nel trattamento dei pazienti con colite ulcerosa abbiamo a disposizione farmaci sempre più selettivi, efficaci e sicuri come vedolizumab ed altri ne arriveranno a breve come etrolizumab. Quali sono i dati salienti che hanno evidenziato la valenza di questi farmaci e cosa li differenzia? A queste domande ha cercato di rispondere un lavoro pubblicato su Expert Opinion on Biological Therapy in cui tre esperti di malattie infiammatorie croniche intestinali, italiani e francesi, ripercorrono gli studi più importanti ed esprimono il loro parere sulle diversità che contraddistinguono i due farmaci.

Nel trattamento dei pazienti con colite ulcerosa abbiamo a disposizione farmaci sempre più selettivi, efficaci e sicuri come vedolizumab ed altri ne arriveranno a breve come etrolizumab. Quali sono i dati salienti che hanno evidenziato la valenza di questi farmaci e cosa li differenzia? A queste domande ha cercato di rispondere un lavoro pubblicato su Expert Opinion on Biological Therapy in cui tre esperti di malattie infiammatorie croniche intestinali, italiani e francesi, ripercorrono gli studi più importanti ed esprimono il loro parere sulle diversità che contraddistinguono i due farmaci.

Vedolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che blocca selettivamente l'integrina α4β7. E’ approvato per l'uso in pazienti con colite ulcerosa da moderata a grave sia come prima che seconda linea di trattamento.
Etrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato, a somministrazione sottocutanea ancora in fase di sperimentazione, che agisce con un doppio meccanismo, inibendo selettivamente le integrine α4β7 e αEβ7.

Gli autori di questo lavoro hanno fornito una panoramica dei dati della letteratura su vedolizumab ed etrolizumab, al fine di definire il loro ruolo nel trattamento di pazienti con colite ulcerosa da moderata a grave. Noi abbiamo riportato i dati salienti e le conclusioni di questi studi.
Gli studi clinici di fase 3, soprattutto GEMINI 1 e GEMINI long-term safety (valutazione fino a 3 anni), ma anche gli gli studi sulla vita reale mostrano che vedolizumab è un farmaco efficace nell’indurre e mantenere la remissione, e anche sicuro.

Di recente, il Comitato per i prodotti medicinali per uso umano (Chmp) dell'Agenzia europea per i medicinali (Ema) ha raccomandato l'approvazione di una formulazione sottocutanea (SC) del biologico vedolizumab da utilizzare come terapia di mantenimento negli adulti con colite ulcerosa (UC) o malattia di Crohn (CD) da moderatamente a gravemente attiva a seguito dei dati positivi ottenuti dal programma VISIBLE.

Per quanto riguarda etrolizumab, uno studio di fase 2 ha mostrato la sua efficacia nei pazienti con UC con un profilo di sicurezza accettabile.
Inoltre, sono stati recentemente pubblicati i dati preliminari di uno studio di fase 3 in corso su 130 pazienti con UC che avevano fallito l'anti-TNF. Nei pazienti trattati con etrolizumab 105 mg ogni 4 settimane il tasso di risposta clinica (definito come riduzione di almeno 3 punti o riduzione del 30% del punteggio Mayo Clinic, con riduzione del punteggio di sanguinamento rettale ≥ 1 punto o punteggio di sanguinamento rettale ≤ 1) e remissione clinica (definita come punteggio Mayo Clinic ≤ 2, con subscore individuale ≤ 1 e punteggio di sanguinamento rettale di 0) alla settimana 14 erano rispettivamente del 50,8% e del 12,3%.

Un'analisi post-hoc dello studio di fase 2 su etrolizumab ha mostrato che i pazienti con livelli aumentati del gene αE nelle biopsie del colon al basale hanno raggiunto tassi più elevati di remissione clinica alla settimana 10 rispetto a quelli con bassa espressione del gene αE. Successivamente, uno studio di Tew et al. ha confermato che i pazienti con alta espressione nel colon del gene αE e del granzima A avevano una risposta migliore al trattamento con etrolizumab, suggerendo un ruolo come biomarcatore per il gene αE per predire la risposta alla terapia.

Il trattamento delle manifestazioni extraintestinale (EIM) rappresenta la principale preoccupazione sull'uso di un farmaco selettivo intestinale.
Un’analisi post-hoc degli studi GEMINI ha mostrato che nei pazienti con UC non c'era un aumento del tasso di insorgenza/peggioramento di artralgia, artrite o altri EIM. Inoltre, nella vita reale (esperienza francese) in una coorte che aveva arruolato 294 pazienti con IBD (173 con CD e 121 con UC) vedolizumab si è mostrato efficace nel determinare la remissione completa di artralgia/artrite nel 44,7% dei pazienti dopo un periodo di follow-up di 54 settimane; 35 pazienti (13,8%) che non presentavano sintomi extraintestinali al basale, hanno sviluppato episodi di artralgia/artrite e manifestazioni cutanee durante il follow-up.

Nonostante questi dati incoraggianti una recente serie di casi reumatologici ha riportato l'inizio di gravi spondiloartropatie in 11 pazienti con IBD (5 malattia di Crohn, 4 UC, 2 colite indeterminata) trattati con vedolizumab.
Tuttavia, il verificarsi di questi eventi allarmanti richiede ulteriori indagini che verifichino se questi pazienti erano stati precedentemente trattati con un farmaco anti-TNF (infliximab o adalimumab), in modo da capire se la responsabilità per gli eventi avversi sono attribuibili esclusivamente a vedolizumab. Esistono dati limitati per definire un algoritmo di trattamento per pazienti con UC.

Vedolizumab è attualmente l'unico anti-integrina selettivo intestinale approvato per il trattamento della UC da moderata a grave. È comunemente usato e raccomandato sia come prima linea di terapia nei pazienti candidati alla terapia biologica e terapia di seconda linea nei pazienti che sono intolleranti o che non rispondono al trattamento con altri farmaci già approvati.
Una rete meta-analisi che ha incluso 14 studi clinici randomizzati ha confrontato indirettamente l'efficacia e la sicurezza di farmaci anti-TNF (infliximab, adalimumab e golimumab), vedolizumab e tofacitinib come prima e seconda linea per il trattamento della UC da moderata a grave.

Nei pazienti naive al biologico, infliximab e vedolizumab hanno raggiunto i più alti tassi di remissione clinica e guarigione della mucosa; nei pazienti già trattati con farmaci biologici, tofacitinib è risultato essere il miglior farmaco per raggiungere la remissione clinica e la guarigione della mucosa.

Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, vedolizumab si è rivelato il più sicuro in termini di eventi avversi gravi e infezioni. Di recente, il primo studio testa a testa su farmaci biologici ha confrontato l'efficacia e la sicurezza di vedolizumab e adalimumab per il trattamento di pazienti con UC da moderata a grave e ha mostrato che i pazienti trattati con vedolizumab presentavano un tasso più elevato di remissione clinica, risposta endoscopica e remissione istologica a 52 settimane rispetto ad adalimumab (31,3%, 39,7% e 10,4% vs. 22,5%, 27,7% e 3,1%, rispettivamente).

Inoltre, miglioramenti nei livelli di IBDQ e remissione clinica secondo i risultati riportati dal paziente (PRO) alla settimana 52 si sono verificati più nel gruppo vedolizumab rispetto al gruppo adalimumab (rispettivamente 52% e 22,2% vs 42,2% e 14%).
Non è stata significativa la differenza in termini di eventi avversi e eventi avversi gravi tra vedolizumab e adalimumab (rispettivamente 62,7% e 11,0% contro 69,2% e 13,7%).

Questi dati dimostrano la superiorità di vedolizumab su adalimumab, suggerendo che vedolizumab potrebbe essere preferito ad adalimumab, ma saranno necessari ulteriori studi comparativi per definire l'esatto posizionamento di questo farmaco biologico nella pratica clinica.

Analogamente a vedolizumab, etrolizumab blocca selettivamente α4β7, ma ha anche un altro meccanismo d'azione: inibisce l'interazione αEβ7– Ecadherin, riducendo la ritenzione dei linfociti all'interno dell'epitelio intestinale. L'espressione di αEβ7 e α4β7 è significativamente aumentato nei pazienti con UC attiva: pertanto, agendo su entrambi i meccanismi, il farmaco potrebbe essere molto efficace per controllare lo stato infiammatorio.

Un recente studio ha dimostrato che i pazienti con IBD avevano una maggiore concentrazione di cellule memoria T residenti nel tessuto intestinale (cellule TRM). Inoltre, i pazienti con elevati CD4+ CD69+ CD103+ alti livelli CD8+ CD69+ CD103+ nelle cellule TRM avevano un tasso più elevato di riattivazioni della malattia rispetto ai pazienti con valori di TRM bassi.

Esperimenti in vivo su topi hanno rivelato che l'inibizione delle cellule TRM ha portato alla risoluzione della colite. Etrolizumab che impedisce l'interazione con E caderina potrebbe limitare la ritenzione delle cellule memoria T residenti nel tessuto intestinale, riducendo lo stato infiammatorio ma tutto ciò va verificato in appositi studi.

Per questo motivo secondi gli autori, etrolizumab non può essere considerato un semplice sostituto di vedolizumab, poiché agisce sul traffico di leucociti con due percorsi diversi e potrebbe tradursi in una terapia maggiormente efficace
Inoltre, come già mostrato, i pazienti con aumento dei livelli intraepiteliali del gene αE e il granzima A al basale hanno una maggiore risposta al trattamento.

Etrolizumab sembrerebbe avere diversi vantaggi rispetto a vedolizumab secondo i ricercatori, agendo su molteplici vie infiammatorie e avendo un marker per prevedere la risposta alla terapia. Tuttavia, la presenza dell’ integrina αEβ7 in altri siti extraintestinali solleva dubbi sulla selettività e sui possibili effetti collaterali sistemici del farmaco.

Ad oggi, non sono state rilevate complicanze polmonari o cutanee, il che suggerisce un scarso impatto clinico, ma solo studi clinici di fase 3 possono confermare i dati di efficacia di etrolizumab e risolvere dubbi sulla sua sicurezza.

Gli autori sottolineano nelle conclusioni della revisione che sebbene i due i farmaci agiscano su percorsi molecolari simili, non sono identici e non possono essere considerati equivalenti.
Vedolizumab agendo esclusivamente sull'integrina α4β7 può essere più opportunamente definito come "farmaco selettivo" rispetto a etrolizumab.

Gli studi di fase III aiuteranno a definire il ruolo di etrolizumab nell'algoritmo terapeutico della colite ulcerosa. Saranno quindi necessari studi post-marketing per confrontare il profilo di sicurezza di etrolizumab rispetto a vedolizumab e indagare se i pazienti con UC che non riescono a trarre beneficio da vedolizumab trarranno beneficio dal trattamento con etrolizumab e viceversa.

D'Amico F. et al., Vedolizumab and etrolizumab for ulcerative colitis: twins or simple cousins? Expert Opin Biol Ther. 2020 Apr;20(4):353-361. doi: 10.1080/14712598.2020.1717465. Epub 2020 Jan 21.

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