Una combinazione di entecavir più tenofovir è efficace nel debellare il virus dell'epatite B (HBV) in persone resistenti ad altri farmaci antivirali. Questo dato deriva dai risultati dello studio europeo ENTEBE presentato al liver meeting dell’ American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) lo scorso mese a Boston.

Un altro studio, tuttavia, ha dimostrato che per alcuni pazienti resistenti ad altri trattamenti, il tenofovir funziona altrettanto bene da solo.

La terapia antivirale con analoghi nucleosidici/nucleotidici quali entecavir, tenofovir, dipivoxil o lamivudina è il cardine del trattamento dell'epatite B cronica. Anche se spesso questi farmaci sopprimono la replicazione dell'HBV durante la terapia, non sempre sradicano il virus o possono essere utilizzati a lungo termine.

L’infezione da HBV spesso sviluppa resistenza ai farmaci antivirali, soprattutto verso il farmaco più “vecchio”, la lamivudina, e cio’ può portare al fallimento del trattamento.

Entecavir + tenofovir

Il dr. Fabien Zoulim dell’Hospices Civils di Lione in Francia e i suoi colleghi hanno condotto la fase 3b dello studio europeo ENTEBE per valutare la sicurezza e l'efficacia della terapia di combinazione di entecavir più tenofovir per i pazienti con epatite cronica B che hanno sperimentato un precedente fallimento del trattamento con analoghi nucleosidici/nucleotidi.

Lo sviluppo di resistenza a un antivirale può conferire resistenza incrociata a farmaci simili.
I ricercatori sono partiti dall’ipotesi che combinando entecavir (un analogo nucleosidico della guanosina) e tenofovir (un analogo nucleotidico dell’adenosina) si potesse ottenere un regime unico che agisse su tutti i pazienti con precedente fallimento verso altri antivirali.

Questi due farmaci hanno entrambi elevate barriere di resistenza e profili di resistenza non sovrapponibili.
ENTEBE ha arruolato 144 partecipanti trattati in precedenza in Europa, tra maggio 2010 e settembre 2011, di cui 92 hanno iniziato il trattamento. Tre quarti erano uomini, la maggior parte erano bianchi e l'età media era di 42 anni. Due terzi avevano inizialmente l’antigene “e” (HBeAg) positivo e un terzo erano HBeAg-negativi. La maggioranza (54%) aveva genotipo D e il 32% aveva genotipo A. Il livello medio di alanina aminotransferasi (ALT) era 36,5 (vicino al limite superiore della norma) e in generale i pazienti avevano malattia epatica compensata.

I partecipanti avevano preso l’ultima dose di antivirali nucleosidici più di sette giorni prima dell’inizio di questa sperimentazione. Poco più della metà aveva precedentemente usato entecavir, il 22% aveva usato lamivudina, 12 avevano usato tenofovir, il 4% aveva usato adefovir e il resto aveva usato telbivudina o altri regimi a due farmaci.

I pazienti avevano sperimentato fallimento del trattamento, definito come un dosaggio del DNA per l’HBV > 50 UI/ml, non avevano ottenuto risposta primaria (declino inferiore a 1-log; 10%), oppure avevano ottenuto risposta virologica parziale (57%) o riattivazione virale durante la terapia (33%) . Tra i pazienti con dati disponibili sulla sequenza virale, il 58% aveva avuto almeno una mutazione di resistenza, tra cui il 52% nei confronti della lamivudina, il 26% con resistenza verso l’entecavir e il 7% verso l’adefovir.

Tutti i partecipanti hanno ricevuto 1,0 mg di entecavir più 300 mg di tenofovir una volta al giorno. Il trattamento è continuato fino alla settimana 96, i pazienti sono stati seguiti per altre 24 settimane dalla fine del trattamento.
Un totale di 89 pazienti hanno completato le 48 settimane di trattamento (analisi primaria) e 86 persone hanno terminato le 96 settimane. A 48 settimane il 76% aveva carica virale per l’HBV<50 IU/ml, percentuale che ha raggiunto l’85% a 96 settimane (nell’analisi intent-to-treat).

Pazienti precedentemente parzialmente responsivi sono stati in grado di rispondere a entecavir più lamivudina (90%), seguiti da quelli che avevano avuto riattivazione virale in precedenza (87%) e quelli che non erano responsivi alla risposta primaria (56%). I tassi di risposta sono stati dell’88% per coloro che avevano precedentemente ricevuto entecavir in monoterapia, dell’82% per quelli che erano stati sottoposti prima a monoterapia con tenofovir e l'80% per quelli trattati in monoterapia con lamivudina.

I 14 pazienti che avevano ancora una certa carica virale alla settimana 96, includevano sei soggetti con DNA per l’HBV > 50 UI/ml, altri sei che avevano interrotto il trattamento prima di questo time-point e due con dati mancanti. Tra i sei pazienti sottoposti a test di resistenza, non è stata rilevata alcuna mutazione di resistenza emergente dipendente dal trattamento fino alla settimana 96.

I tassi di risposta sierologica erano bassi, come è in genere osservabile con la terapia a base di nucleosidici/nucleotidi.
A 96 settimane il 9% ha avuto perdita dell’ HBeAg, il 2% ha avuto sieroconversione dell’HBeAg, il 2% ha avuto perdita dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e solo l'1% ha raggiunto la sieroconversione dell’HBsAg.

Entecavir più tenofovir è risultato generalmente sicuro e ben tollerato. Non ci sono stati gravi eventi avversi correlati ai farmaci in studio e solo una persona ha interrotto la terapia a causa di un evento avverso. Gli effetti collaterali più comuni correlati al trattamento sono stati affaticamento e nausea. Nessuno ha sperimentato gravi problemi ai reni o alle ossa (potenziali effetti collaterali di tenofovir).

I ricercatori hanno concluso: "Entecavir combinato con tenofovir è un'opzione molto efficace e ben tollerata per la terapia di salvataggio, a prescindere dal tipo di precedenti analoghi nucleosidici utilizzati". I ricercatori hanno anche aggiunto che la più bassa carica virale al basale, ma non un profilo di resistenza di base, era un predittore di risposta virologica.

Tenofovir in monoterapia
In uno studio correlato, il dr. Young-Suk Lim dell'Università di Ulsan College of Medicine di Seoul e i suoi colleghi hanno confrontato la combinazione tenofovir più entecavir rispetto al solo tenofovir per pazienti affetti da epatite B cronica resistenti al trattamento con entecavir e che non avevano ottenuto la soppressione virale col trattamento antivirale corrente o precedente.

Questo studio coreano comprendeva 90 pazienti; il 76% erano uomini e l'età media era di 51 anni. La maggior parte (89%) erano HBeAg positivi e quasi un quarto aveva cirrosi epatica.

La maggioranza (57%) erano stati precedentemente esposti a entecavir, lamivudina e adefovir, e un ulteriore 10% aveva utilizzato anche la telbivudina; il 18% aveva provato entecavir e lamivudina, l'8% aveva usato entecavir e adefovir, e il 6% aveva usato entecavir da solo.

Circa la metà erano, al momento dello studio, in trattamento con entecavir più adefovir, il 32% erano in terapia con entecavir da solo e il resto erano in trattamento con regimi antivirali senza entecavir. Nessuno, aveva pero’ utilizzato il tenofovir. Le mutazioni di resistenza all’entecavir più frequentemente rilevate al basale erano M204V/I, L180M, T184 e S202G.

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere o tenofovir più entecavir o tenofovir in monoterapia per 48 settimane. Questo studio aveva una soglia più rigorosa per la carica virale non rilevabile, HBV DNA <15 IU / ml.
Dopo 48 settimane di trattamenti, il 73% dei partecipanti che aveva assunto tenofovir più entecavir e il 71% di quelli trattati con tenofovir da solo avevano raggiunto la soppressione virale, senza una differenza significativa.

Tra i 13 pazienti idonei per i test di resistenza alla settimana 48, non sono stati rilevati mutazioni di resistenza aggiuntive o nuove. Tuttavia, è stata osservata una "marcata diminuzione" delle mutazioni di resistenza preesistenti.
L’alta carica virale dell’HBV al basale e l'uso precedente di adefovir sono stati associati con una minore probabilità di risposta virologica in un’ analisi multivariata (odds ratio 0,33 e 0,14, rispettivamente).

Anche in questo caso, il trattamento è risultato sicuro e ben tollerato, senza interruzioni precoci a causa di eventi avversi. I profili relativi agli effetti collaterali erano simili in entrambi i gruppi di trattamento.
Confrontando i pazienti che avevano assunto tenofovir più entecavir o tenofovir da solo, i ricercatori hanno concluso che non vi era alcuna differenza significativa nelle percentuali di pazienti che avevano raggiunto una risposta virologica o rispetto al grado di riduzione del DNA per l’HBV.

In conclusione, gli autori hanno consigliato: "Tenofovir in monoterapia può essere un'opzione ragionevole per la terapia di salvataggio di pazienti con infezione da HBV entecavir-resistenti”. Anche la combinazione di tenofovir più entecavir come dimostrato dallo studio ENTEBE, è efficace e ben tollerata in pazienti resistenti al trattamento singolo (e in alcuni casi combinato) con altri analoghi nucleosidici/nucleotidici.

Emilia Vaccaro

F Zoulim, MS Jablkowski, M Diculescu, et al. The safety and efficacy of entecavir and tenofovir combination therapy for chronic hepatitis B in patients with previous nucleos(t)ide treatment failure: week 96 results of the ENTEBE study. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Liver Meeting, Boston, abstract 230, 2014.

Y-S Lim, KS Byun, G-Y Gwak, et al. Tenofovir disoproxil fumarate alone or in combination with entecavir in patients with entecavir-resistant chronic hepatitis B: multicenter randomized trial. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Liver Meeting, Boston, abstract 231, 2014.