Gastroenterologia

Costipazione indotta da oppioidi, nuove possibilità prescrittive dalla revisione della nota 90

La costipazione indotta da oppioidi (OIC) è il sottotipo più comune di disfunzione intestinale indotta da questi farmaci. È un problema spesso sottovalutato anche se è associato a ridotta produttività lavorativa, diminuzione della qualità della vita e aumento dell'utilizzo dell'assistenza sanitaria. Da qualche mese è stata rivista la nota 90 dell'AIFA riguardo alla prescrivibilità dei PAMORA ossia degli antagonisti dei recettori mu-oppioidi ad azione periferica o intestinale approvati per il paziente italiano. Abbiamo cercato di focalizzare il problema, l'impatto socio-sanitario e le possibilità di trattamento oggi a disposizione grazie a consensus di esperti, posizioni delle principali società scientifiche, linee guida e raccomandazioni.

La costipazione indotta da oppioidi (OIC) è il sottotipo più comune di disfunzione intestinale indotta da questi farmaci. È un problema spesso sottovalutato anche se è associato a ridotta produttività lavorativa, diminuzione della qualità della vita e aumento dell’utilizzo dell'assistenza sanitaria.

Da qualche mese è stata rivista la nota 90 dell’AIFA riguardo alla prescrivibilità dei PAMORA ossia degli antagonisti dei recettori mu-oppioidi ad azione periferica o intestinale approvati per il paziente italiano. Abbiamo cercato di focalizzare il problema, l’impatto socio-sanitario e le possibilità di trattamento oggi a disposizione grazie a consensus di esperti, posizioni delle principali società scientifiche, linee guida e raccomandazioni.

Costipazione indotta da oppioidi, in cosa consiste
Gli oppioidi sono una classe di potenti analgesici e il loro uso è notevolmente aumentato negli ultimi anni anche se è associato a una varietà di fastidiosi effetti collaterali come sedazione, letargia e prurito, oltre a un notevole rischio di dipendenza.
L’effetto collaterale maggiore dovuto all’uso dei farmaci oppiacei è però dovuto al loro impatto negativo sulla funzione sensomotoria del tratto gastrointestinale (GI), tramite l'azione di agonisti oppioidi esogeni, sul sistema nervoso enterico (ENS).
Gli oppioidi inducono inibizione dello svuotamento gastrointestinale ritardando il transito gastrointestinale, stimolando l’attività motoria non propulsiva, incrementando il tono intestinale, aumentando l’assorbimento dei fluidi per prolungato tempo di contatto, riducendo la secrezione di elettroliti e acqua nel lume intestinale.

Tali effetti avversi limitano l'aumento della dose e possono richiedere un cambio negli oppioidi o addirittura la cessazione della terapia.
Il termine disfunzione intestinale indotta da oppioidi (OIBD) comprende uno spettro di sintomi tra cui nausea, vomito, gonfiore, reflusso gastroesofageo correlato a sintomi e costipazione.
La costipazione indotta da oppioidi (OIC) è il sottotipo più comune di OIBD che si verifica nel 51%-87% dei pazienti che ricevono oppioidi per il cancro e tra il 41% e il 57% dei pazienti che ricevono oppioidi per dolore cronico non da cancro.

Sintomatologia
La OIC è il risultato netto di disturbi in 3 funzioni gastrointestinali essenziali: motilità intestinale, secrezione dei fluidi intestinali e funzione sfinterica.
L'OIC è spesso sottovalutata ed è associata a ridotta produttività lavorativa, diminuzione della qualità della vita e aumento dell’utilizzo dell'assistenza sanitaria.
A volte possono anche comparire fecalomi, incontinenza, reflusso, nausea, meteorismo.
Non bisogna trascurare l’aspetto psicologico; la stipsi è considerata dai pazienti come l’effetto indesiderato degli oppioidi più fastidioso e, nella maggior parte dei casi, riportato come severo.

Si stima che il 30% dei pazienti riduca o interrompa il trattamento con oppiacei a causa dell’OIC. La OIC pone il paziente in una condizione di disagio, ne influenza la qualità di vita e può limitare l’efficacia della terapia antalgica.

Meccanismo che sottende la OIC 
Il meccanismo che causa la OIC differisce da quello della stipsi funzionale, alla quale contribuiscono più fattori.
I criteri di Roma IV hanno cercato di sistematizzare la definizione di OIC e la definiscono come “sintomi nuovi o crescenti di stitichezza quando si inizia, modifica o aumenta la terapia con oppioidi che deve includere due o più dei seguenti segni:
⦁ Sforzo durante più di un quarto delle evacuazioni
⦁ Feci grumose o dure in più di un quarto delle defecazioni
⦁ Sensazione di evacuazione incompleta in oltre un quarto delle defecazioni
⦁ Sensazione di ostruzione/blocco anorettale in oltre un quarto delle defecazioni
⦁ Manovre manuali per facilitare più di un quarto delle defecazioni o
⦁ Meno di 3 movimenti intestinali spontanei a settimana

La sfida per i clinici sta nel determinare il grado al quale la stipsi, nel contesto dell’uso degli oppioidi, sia causata esclusivamente dagli oppioidi (OIC) o rifletta una combinazione di OIC e altri fattori costipanti o sia dovuta a cause diverse dalla OIC.
Ciò nonostante, la stipsi funzionale potrebbe sovrapporsi alla OIC o esacerbarla (e viceversa).

Diagnosi e gestione
Un recente articolo pubblicato sullo United European Gastroenterology Journal ha avuto l'obiettivo di fornire un algoritmo di gestione pragmatico per la pratica clinica quotidiana grazie al parere di un gruppo di esperti europei che ha valuta le prove presenti in letteratura.
Gli autori sottolineano che è di fondamentale importanza riconoscere precocemente questo tipo di stitichezza per avviare rapidamente una gestione specifica. Dove possibile, la diagnosi di OIC dovrebbe essere fatta secondo i criteri di Roma come spiegato nel capitolo precedente.

È importante considerare anche quanto riferito dai pazienti e in questo vengono in aiuto alcune scale di valutazione tra cui la scala Bristol Stool Form (BSFS) e l'indice di funzione intestinale (BFI). Si tratta di questionari semplici, brevi e convalidati che possono essere un utile complemento anche alla valutazione clinica standard.
I punteggi complessivi superiori a 30 (riguardo all’indice BFI) sono coerenti con l'OIC e una variazione del punteggio di 12 punti rappresenta un cambiamento clinicamente significativo in seguito a un intervento.

Profilassi e terapia per la OIC
La gestione specifica include l'aumento dell'assunzione di liquidi, l'esercizio fisico e lassativi standard. I trattamenti di seconda linea possono essere considerati nei pazienti refrattari e queste terapie includono antagonisti dei recettori mu-oppioidi ad azione periferica o intestinali (PAMORA) e “rescue medication” (clisteri evacuativi, manovre manuali).
I lassativi si distinguono in quattro categorie in base al loro meccanismo d’azione: idrofili o di massa, emollienti, osmotici, stimolanti o di contatto.

Nonostante l’impiego dei lassativi, fino all’81% dei pazienti riferisce ancora stipsi e ne evita l’utilizzo questo perché spesso si dimostrano insufficienti nella gestione del problema, sono anch’essi collegati all’insorgenza di effetti indesiderati gastrointestinali e il loro effetto nella OIC non è documentato in modo appropriato.

Per i pazienti non responsivi o refrattari abbiamo oggi a disposizione una nuova classe di prodotti, i PAMORA cioè antagonisti periferici dei recettori μ per gli oppioidi nel sistema nervoso centrale e nel tratto gastrointestinale.

Questi farmaci agiscono attraverso un antagonismo specifico dei recettori periferici per
gli oppioidi quindi con un approccio più mirato alla gestione degli eventi avversi degli analgesici oppioidi a livello intestinale.

Gli oppioidi infatti si legano ai recettori mu a livello centrale per indurre analgesia ma anche a livello periferico nel tratto gastro-intestinale e così inibiscono la funzione intestinale.

Gli antagonisti periferici degli oppioidi non attraversano la barriera ematoencefalica, quindi non influiscono sull’effetto analgesico degli oppiacei, ma antagonizzano selettivamente i recettori μ per gli oppioidi all’interno del tratto gastrointestinale e hanno una capacità molto limitata di bloccare i recettori per gli oppioidi nel sistema nervoso centrale.

I PAMORA si sono dimostrati efficaci nel trattamento della OIC resistente ai lassativi.

Aggiornamento Nota 90 AIFA e PANOMA
In Italia gli agonisti dei recettori periferici degli oppiacei con indicazione specifica per la OIC sono metilnaltrexone, naloxegol e naldemedina tosilato.

Sulla Gazzetta Ufficiale del 30 aprile 2020 è stata pubblicata la modifica della Nota AIFA 90 di cui alla determina AIFA n.493/2017 (determina n.459/2020). La modifica sancisce la prescrizione di metilnaltrexone, neldemedina, naloxegol a carico del SSN limitatamente ad alcune condizioni e quindi soggetti in terapia cronica con oppiacei e diagnosi di costipazione indotta da oppiacei secondo i criteri di Roma IV che rispondano contemporaneamente alle seguenti caratteristiche: 1) terapia cronica e continuativa con oppiacei; 2) resistenza al trattamento con almeno due lassativi di cui uno ad azione osmotica (la resistenza è definita come la mancata risposta dopo 3 giorni)

Metilnaltrexone
Metilnaltrexone bromuro è un antagonista selettivo degli oppiacei e si lega al recettore mu degli oppioidi. Viene somministrato per via sottocutanea dalle 4 alle 7 volte a settimana; è un’amina quaternaria e quindi attraversa poco la barriera ematoencefalica perciò agisce selettivamente a livello periferico come nel tratto gastrointestinale.

Un’analisi pool di due studi registrativi sul metilnaltrexone ha evidenziato la capacità del farmaco di indurre evacuazione nelle 4 ore successive alla somministrazione in oltre il 50% dei pazienti trattati rispetto al 14.6% del gruppo placebo (Nalamachu 2015).  Altra review importante che ha esaminato i dati di 6 dei 7 studi clinici randomizzati presenti in letteratura evidenzia un rischio relativo di fallimento terapeutico pari a 0.66 (95% Cl 0.63-0.73) rispetto al placebo. (Banner 2014).
Altre analisi sulla formulazione sottocutanea hanno confermato l’effetto del farmaco di induzione rapida della defecazione in pazienti con patologie in stadio avanzato e OIC.

Naloxegol
Il primo PANOMA in formulazione orale per la OIC è naloxegol che agisce da antagonista periferico dei recettori μ per gli oppioidi presenti nel tratto gastrointestinale, riducendo in tale modo gli effetti costipanti degli oppioidi senza influire sugli effetti analgesici sul sistema nervoso centrale mediati dagli oppioidi.

Naloxegol è un derivato peghilato del naltrexone somministrato per via orale una volta al giorno alla dose raccomandata di 25 mg.
In naloxegol, la peghilazione conferisce biodisponibilità orale, ne riduce la permeabilità passiva, rende il composto un substrato per il trasportatore della glicoproteina P.

La sua efficacia e sicurezza sono stati valutati in due studi di fase 3, randomizzati, controllati verso placebo e in doppio cieco, condotti in pazienti affetti da OIC e con dolore non correlato al cancro. Il trattamento ha avuto la durata di 12 settimane e i pazienti dovevano essere in trattamento stabile con oppiacei da almeno 4 settimane.

I risultati hanno mostrato che i pazienti trattati con naloxegol hanno avuto la prima evacuazione post dose dopo 7.6 ore dalla somministrazione rispetto alle 41.4 ore dei trattati con placebo. Naloxegol ha anche comportato la migliore risposta in termini di aumento del numero di evacuazioni dopo 12 settimane di trattamento, rispetto al placebo e si è dimostrato maggiormente efficace nei soggetti con risposta non adeguata ai lassativi tradizionali (47.7% vs 30.1%, nalogegol vs placebo).

In virtù della maggiore affinità per i recettori mu a livello del sistema nervoso enterico, naloxegol rimuove gli oppioidi dai recettori presenti nell’intestino e previene, quindi, la dismotilità.

Uno studio QTc eseguito con naloxegol in volontari sani non ha indicato alcun prolungamento dell’intervallo QT. Questa è una considerazione importante per i pazienti in medicina palliativa trattati con diversi farmaci di supporto, come antidepressivi triciclici, antiemetici e metadone, alcuni dei quali noti per prolungare l’intervallo QT/QTc

Naldemedine
La naldemedine è un derivato del naltrexone, a cui è stata aggiunta una catena laterale che aumenta il peso molecolare e l’area di superficie polare, riducendo così la capacità di attraversare la barriera ematoencefalica. La dose è di 200 microgrammi al giorno per via orale. È stata studiata in tre trial diretti a pazienti non oncologici ed uno a pazienti oncologici tutti randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo (COMPOSE 1-4). Sono migliorate le evacuazioni spontanee e nel lungo periodo si sono avuti miglioramenti significativi e duraturi dei movimenti intestinali, dei sintomi associati alla costipazione e la qualità di vita.

L’aggiornamento della nota 90 riporta anche reazioni avverse avvenute in relazione all’utilizzo di questi tre farmaci; in particolare sono stati segnalati casi di perforazione gastrointestinale in pazienti con malattia avanzata.

Cosa dicono le linee guida
Le linee guida nazionali ed internazionali evidenziano l’importanza di modificare lo stile di vita e l’alimentazione, agire sui disordini metabolici e degli elettroliti ed anche su eventuali concomitanti trattamenti farmacologici in gradi di determinare stipsi.
Viene anche sottolineata l’importanza, su cui concordano anche le società scientifiche, di iniziare un trattamento lassativo in concomitanza con l’inizio della terapia oppioide da proseguire per tutto il lasso di tempo di assunzione degli oppiacei.

Tutte le linee guida internazionali, incluse quelle di indirizzo di un European Expert Consensus Statament, le linee guida ESMO e una recente expert opinion redatta da un gruppo multidisciplinare di esperti italiani coinvolti nella gestione dei pazienti con dolore, concordano sull’utilizzo di PAMORA dopo una prima linea di trattamento rappresentata da 1 o più lassativi.

Le linee guida AIOM del 2018 raccomandano l’uso di lassativi in somministrazione profilattica per il trattamento della stipsi da oppioidi e in caso di inefficacia dei lassativi di ricorrere agli antagonisti dei recettori µ25. Questo documento sottolinea che gli antagonisti del recettore µ (methylnaltrexone, naloxegol, naldemidene e alvimopan) possono ridurre la stipsi senza inficiare l’effetto centrale antidolorifico con un profilo favorevole di tossicità.


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