Presentata alla Digestive Disease Week (DDW), tenutasi pochi giorni fa a Washington D.C. (Stati Uniti), una analisi a posteriori di sottogruppi di uno studio di fase II multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo su GED-0301 (mongersen) in pazienti con malattia di Crohn in fase attiva.

Si tratta di un farmaco sperimentale molto promettente che potrebbe dare risultati superiori a quelli degli anti TNF normalmente impiegati per le malattie infiammatorie croniche intestinali. Il fatto di essere un farmaco per via orale ne accresce ulteriormente l'interesse.

“Nei pazienti affetti da malattia di Crohn la gravità e la durata della malattia possono influire sull’effetto terapeutico di alcuni farmaci”, ha dichiarato il Professor Giovanni Monteleone dell’Università degli Studi di Roma Tor Vergata. “L’analisi dei dati effettuata su sottogruppi dello studio di fase II ha preso in esame gli effetti di questi fattori sulle percentuali di risposta clinica e di remissione clinica ottenute con GED-0301, terapia orale attualmente in studio che sfrutta la tecnologia antisenso e un meccanismo d’azione innovativo concepito per agire localmente.”

La terapia sperimentale orale GED-0301 che sfrutta la tecnologia antisenso è un oligonucleotide che ha come bersaglio l’RNA messaggero (mRNA) per la proteina Smad7, di cui inibisce la sintesi. Nei pazienti con malattia di Crohn, livelli eccessivamente elevati di Smad7 interferiscono con le vie di segnalazione antinfiammatorie di TGF-alfa nell’intestino, stimolando l’infiammazione. GED-0301 è stato concepito per agire localmente riducendo i livelli di Smad7 con un’esposizione sistemica irrilevante.

I dati della fase II, come accennato, sono stati molto positivi. Lo sviluppo del farmaco sta proseguendo con la realizzazione di uno studio endoscopico nel Crohn (studio CD-001) per confermare i benefici osservati dallo studio del New England, per il quale la valutazione era stata clinica (CDAI < 150). Questi dati, tuttavia, non saranno disponibili che nella prima metà del 2017, in quanto lo studio dura 96 settimane.

Inoltre, l’azienda sta conducendo due studi registrativi di fase III che arruoleranno oltre 2mila pazienti

I dati principali dello studio di Fase II presentati a Washington in cui sono stati arruolati 166 pazienti adulti con malattia di Crohn in fase attiva, definita da un indice di attività di malattia CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) tra 220 e 400, erano stati pubblicati nel numero del 19 marzo 2015 della rivista The New England Journal of Medicine.

I pazienti dello studio sono stati trattati per due settimane con placebo o con una delle tre dosi di GED-0301 (compresse da 10 mg, 40 mg o 160 mg una volta al dì) e successivamente monitorati per altre 10 settimane. La presentazione effettuata alla DDW ha analizzato in modo retrospettivo alcuni sottogruppi di pazienti dello studio.

Nell’analisi dei sottogruppi i pazienti sono stati suddivisi in base alla durata della malattia.
Nel gruppo di pazienti con durata della malattia di almeno cinque anni (media di 15,4 anni) il 62,5% (15/24) di quelli trattati con GED-0301 160 mg ha raggiunto la remissione clinica alla settimana 2, rispetto al 15,4% (4/26) di quelli trattati con placebo. Percentuali simili sono state osservate alla settimana 4 (rispettivamente 66,7% [16/24] vs. 15,4% [4/26]). Alla settimana 2 la percentuale di risposta clinica del gruppo trattato con GED-0301 160 mg era del 70,8% (17/24) rispetto al 19,2% (5/26) del gruppo placebo, mentre alla settimana 4 risultava del 79,2% (19/24) rispetto al 26,9% (7/26).

Per quanto riguarda i pazienti che al basale avevano un punteggio CDAI di almeno 260 (mediana di 303), il 62,5% (10/16) di quelli trattati con GED-0301 160 mg aveva raggiunto la remissione clinica alla settimana 2 rispetto al 13,6% (3/22) di quelli trattati con placebo, mentre alla settimana 4 le percentuali di remissione erano rispettivamente del 75,0% (12/16) e del 4,5% (1/22). Alla settimana 2 la percentuale di risposta clinica del gruppo trattato con GED-0301 160 mg era dell’87,5% (14/16) rispetto al 22,7% (5/22) del gruppo placebo, mentre alla settimana 4 era rispettivamente dell’87,5% (14/16) e del 22,7% (5/22).

Risultati simili sono stati osservati nei pazienti con livello di proteina C reattiva al basale di almeno 3 mg/L (circa il 60% dei pazienti dello studio). Alla settimana 2 il 71,4% (20/28) dei pazienti nel gruppo GED-0301 160 mg ha raggiunto la remissione clinica rispetto al 24,0% (6/25) dei pazienti nel gruppo placebo. Risultati analoghi sono stati osservati anche alla settimana 4 (75,0% [21/28] vs. 12,0% [3/25]). Nel gruppo in trattamento con GED-0301 160 mg il 60,7% (17/28) e il 64,3% (18/28) dei soggetti ha ottenuto una risposta clinica rispettivamente alle settimane 2 e 4 rispetto al 32,0% (8/25) e al 24,0% (6/25) del gruppo placebo.

I pazienti che hanno manifestato almeno un evento avverso (AE) sono stati rispettivamente il 49%, il 62% e il 49% per le dosi di GED-0301 da 10 mg, 40 mg e 160 mg e il 67% per il placebo. Gli AE più comuni nei gruppi di trattamento con GED-0301 sono stati dolore addominale (10-12%), peggioramento della malattia di Crohn (10-15%), infezione del tratto urinario (5-15%) e innalzamento del livello di proteina C reattiva (5-9%). L’incidenza degli eventi avversi seri nei gruppi in trattamento con GED-0301 è stata rispettivamente del 7%, del 2% e del 2% per le dosi da 10 mg, 40 mg e 160 mg, rispetto al 2% nel gruppo placebo.

Informazioni sullo studio
Questo studio di Fase II ha incluso 166 pazienti adulti affetti da malattia di Crohn da moderata a grave con lesioni infiammatorie documentate nell’ileo terminale e/o nel colon destro. Sono stati esclusi i pazienti con lesioni note dello stomaco, dell’intestino tenue prossimale, del colon trasverso e/o del colon sinistro, stenosi, fistole, malattia perianale, manifestazioni extraintestinali, infezioni attive o recenti o storia di neoplasia maligna.

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere per due settimane una di tre dosi giornaliere di GED-0301 (10 mg/die, 40 mg/die o 160 mg/die) in compresse o placebo. La risposta al trattamento è stata valutata ai giorni 15, 28 e 84. L’endpoint di efficacia primaria dello studio era rappresentato dalla percentuale di pazienti in remissione clinica definita come un punteggio CDAI inferiore a 150 al giorno 15 e mantenuto fino al giorno 28. Gli endpoint secondari includevano la risposta clinica definita come riduzione del punteggio CDAI di 100 o 70 punti al giorno 15 e al giorno 28.

I pazienti potevano continuare ad assumere dosi stabili di prednisolone (?40 mg/die), budesonide (?9 mg/die) o mesalamina per via orale nel corso delle due settimane di trattamento e/o una dose stabile di immunomodulatori (p. es. azatioprina, mercaptopurina, metotrexato) purché la terapia fosse stata iniziata ?6 mesi prima del trattamento. Prima dell’inizio dello studio e durante le due settimane di trattamento non potevano essere avviate terapie a base di antibiotici, steroidi, immunosoppressori e agenti biologici. I pazienti arruolati nello studio non dovevano aver ricevuto anticorpi anti-TNF-alfa o altri agenti biologici oppure antibiotici rispettivamente nei 90 giorni precedenti e nelle 3 settimane precedenti l’inizio dello studio.
DDW Astratta Numero: 826