Crohn, Celgene interrompe due studi clinici su mongersen. Sviluppo finito?

Gastroenterologia

Non Ŕ ancora detta la parola "fine" ma poco ci manca. Stiamo parlando di mongersen, un farmaco sperimentale studiato per la cura delle malattie infiammatorie croniche intestinali, il cui sviluppo clinico adesso Ŕ posto in serio pericolo in quanto Celgene ha deciso di non proseguire due studi di Fase III in pazienti con malattia di Crohn.

Non è ancora detta la parola “fine” ma poco ci manca. Stiamo parlando di mongersen, un farmaco sperimentale studiato per la cura delle malattie infiammatorie croniche intestinali, il cui sviluppo clinico adesso è posto in serio pericolo in quanto Celgene ha deciso di non proseguire due studi di Fase III in pazienti con malattia di Crohn.

La decisione è stata presa dopo che un comitato indipendente per l’analisi dei dati, dopo un’analisi ad interim degli studi REVOLVE e SUSTAIN, ne ha stabilito l’insufficiente attività clinica. Nessun problema invece sul versante sicurezza, ma da sola essa non basta.

Celgene ha reso noto che non inizierà lo studio di fase III DEFINE che avrebbe dovuto valutare mongersen nella malattia di Crohn.

Quello che sarebbe dovuto essere un innovativo farmaco per la cura della malattia di Crohn, tra l’altro una molecola sviluppata inizialmente nel nostro Paese, non ha mantenuto le promesse della fase II e almeno in questa indicazione non verrà più studiato.

Rimane ancora aperta la possibilità di sviluppo nella colite ulcerosa in quanto l’azienda è in attesa di rivedere i dati della Fase II per poi "determinare i prossimi passi".

Come funziona il farmaco
Mongersen (noto anche con la sigla GED-0301) è un oligonucleotide antisenso attivo per via orale che ha come bersaglio l’RNA messaggero (mRNA) per la proteina Smad7, di cui inibisce la sintesi. Nei pazienti con malattia di Crohn, livelli eccessivamente elevati di Smad7 interferiscono con le vie di segnalazione antinfiammatorie del TGF-alfa nell’intestino, stimolando l’infiammazione. Mongersen è stato concepito per agire localmente riducendo i livelli di Smad7 con un’esposizione sistemica irrilevante.

Molta Italia nello sviluppo clinico del farmaco
C’è anche molta ricerca italiana dietro lo sviluppo di mongersen, un farmaco nato dagli studi condotti  nel Regno Unito negli anni 2000 dal prof. Giovanni Monteleone, Ordinario di Gastroenterologia, dell’Università degli Studi di Roma “Tor Vergata”. Monteleone identificò prima il target del farmaco che prende il nome di SMAD7. Questa è una molecola presente ad alti livelli nell’intestino dei pazienti con morbo di Crohn e colite ulcerosa.

Monteleone scoprì che alti livelli di SMAD7 sono responsabili della propagazione del processo infiammatorio; infatti, rimuovendo tale RNA dalla cellula, che è poi il meccanismo di azione del farmaco, un oligonucleotide antisenso, si riuscivano a ripristinare le condizioni di normalità.

Inizialmente si lavorò in vitro e poi, quando Monteleone tornò in Italia, su modelli animali. Lo studio di Fase II, molto promettente, venne pubblicato sul New England Journal of Medicine.

A quel punto subentrò Celgene che per 710 milioni di dollari rilevò il farmaco da una società irlandese che era in sostanza una propagazione dell’italiana Giuliani che nel frattempo si era aggiudicata i diritti sulla molecola. Le promesse erano enormi ma purtroppo, studiato su grandi numeri e in condizioni più impegnative (analisi endoscopica dei pazienti), il farmaco non ha mantenuto le aspettative.

Continua l’impegno di Celgene in immunologia
Il presidente di Celgene Scott Smith ha commentato: "siamo delusi dai risultati di REVOLVE ma continuiamo a impegnarci a portare avanti il nostro portafoglio di nuovi farmaci per i pazienti affetti da questa malattia e da altri disturbi infiammatori intestinali".

Tra i farmaci di Celgene in sviluppo in ambito immunologico c’è ozanimod, un modulatore del recettore orale di S1P 1 e 5 in fase di sviluppo per le indicazioni immuno-infiammatorie, tra cui la recidiva della sclerosi multipla, colite ulcerosa e la malattia di Crohn. L' azienda ha osservato che nei prossimi mesi sarà avviato uno studio di Fase III nel quale ozanimod sarà studiato nella malattia di Crohn.

Nel frattempo, Celgene ha detto che i dati da uno studio di Fase II condotto con apremilast nel trattamento della colite ulcerosa sono attesi entro la fine dell'anno. Se i risultati saranno positivi, nel 2018 potrebbe essere lanciato un programma di Fase III nella colite ulcerosa. Negli Stati Uniti e in Europa, il farmaco è già approvato per il trattamento della psoriasi e dell'artrite psoriasica.