Come gestire i pazienti con malattia di Crohn che falliscono un primo trattamento con farmaci anti-fattore di necrosi tumorale (anti-TNF)? Uno studio da poco pubblicato su Gut, con primo nome Silvio Danese, responsabile del Centro per le Malattie Infiammatorie Croniche dell'Intestino dell’Istituto Humanitas di Milano, evidenzia che questi pazienti possono raggiungere un miglioramento grazie al trattamento con un anticorpo anti-interleuchina-6 sperimentale, PF-04236921.

Non esiste una cura definitiva della malattia di Crohn (CD) anche se i trattamenti in uso migliorano lo stato del paziente. Negli anni sono state proposte diverse terapie e quelle basate su anticorpi diretti contro il fattore di necrosi tumorale (TNF) 1-3 o gli anticorpi rivolti alla subunità 40 dell’ interleuchina 12/ 23 o gli anti-integrine(α4β7/α4β1 integrina, α4β7 integrina) hanno dimostrato efficacia nel Crohn moderato-grave.

Come ha precisato Danese: "Fino al 50% dei pazienti non risponde agli anti-TNF e più del 50% può perdere nel tempo la risposta alla terapia di mantenimento. Vi è quindi un significativo bisogno insoddisfatto nel trattamento dei pazienti non responsivi, in particolare dopo la terapia con anticorpi anti-TNF."

L’ interleuchina-6 (IL-6) ha multipli effetti proinfiammatori come inibizione dell'apoptosi delle cellule T della mucosa ed è un logico obiettivo per il trattamento del CD.
PF-04236921 è un'immunoglobulina completamente umanizzata con un’emivita di 36-51 giorni che ha come bersaglio l’IL6, una citochina con effetti proinfiammatori multipli.

L'efficacia, la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l'immunogenicità di PF-04236921 è stata valutata in due studi multicentrici di fase 2 (ANDANTE I e II) in pazienti con CD da moderato a severo, che erano inadeguati responder alla terapia anti-TNF.

Il primo studio è stato seguito da uno studio di estensione openlabel (OLE) con l'obiettivo primario di valutare la sicurezza a lungo termine, la tollerabilità e l'immunogenicità di PF-04236921.

Nello specifico, 249 pazienti con CD da moderato a grave che non avevano risposto ad almeno una terapia anti-TNF, sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 10 mg, 50 mg o 200 mg di PF-04236921 per iniezione sottocutanea o placebo nei giorni 1 e 28 all’interno di un periodo di trattamento di 12 settimane.

La dose di 200 mg è stata interrotta a causa di risultati di sicurezza derivanti da un altro studio ed hanno escluso quel gruppo dall'analisi di efficacia primaria.
I pazienti hanno mostrato tassi di risposta clinica significativamente più elevati nel gruppo trattato con 50 mg (definiti come riduzione di 70 punti nel Crohn's Disease Activity Index [CDAI]) rispetto al placebo alle settimane 8 (49,3% vs 30,6%, p<0.05) e 12 ( 47,4% vs 28,6%, p<0.05), che è servito come endpoint primario.

Inoltre, il 27,4% dei pazienti in questo gruppo di dosaggio ha ottenuto la remissione CDAI alla settimana 12 rispetto al 10,9% del gruppo placebo, con una differenza del 16,5% (p<0.05).
Sebbene i ricercatori abbiano notato miglioramenti nei punteggi CDAI per il gruppo da 10 mg, non erano significativi e questa dose più bassa non soddisfaceva l'endpoint primario.

Dopo la fase di induzione, 191 partecipanti sono entrati nello studio di estensione in aperto di 48 settimane.
In entrambi gli studi, gli eventi avversi più comuni del trattamento e gli eventi avversi gravi hanno incluso peggioramento di CD, dolore addominale e rinofaringite, ma i ricercatori hanno notato ascessi e perforazioni gastrointestinali in 6 pazienti nello studio di induzione e 10 pazienti in lo studio di estensione.

Il profilo di rischio/beneficio complessivo per PF-04236921 sembra essere accettabile per il continuo dello sviluppo di questo trattamento in pazienti con CD refrattaria. Tuttavia, i segnali di perforazione GI e l'ascesso richiedono un'attenta considerazione e caratterizzazione durante lo sviluppo clinico futuro.

In conclusione, questi risultati appaiono incoraggianti nel contesto del trattamento di pazienti che non rispondono alle terapie anti-TNF. Inoltre, gli studi supportano la ricerca per una maggior comprensione del potenziale del target IL-6 per questa patologia e per il trattamento di altre condizioni infiammatorie.

Danese S. et al., Randomised trial and openlabel extension study of an anti-interleukin-6 antibody in Crohn'sdisease (ANDANTE Iand II).
Gut. 2017 Dec 15. pii: gutjnl-2017-314562. doi: 10.1136/gutjnl-2017-314562.

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