Gastroenterologia ed epatologia

Crohn e colite ulcerosa: impatto dei nuovi farmaci su fertilità, gravidanza e allattamento 

Negli ultimi anni, nuove molecole sono state approvate per il trattamento delle IBD (Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali). È importante conoscere l'influenza di questi nuovi trattamenti sulla fertilità, la gravidanza e l'allattamento al fine di prendere decisioni appropriate per ciascun paziente. È questo lo scopo di una recente revisione sistematica della letteratura tutta italiana che è stata pubblicata su Digestive Liver Disease.

Negli ultimi anni, nuove molecole sono state approvate per il trattamento delle IBD (Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali). È importante conoscere l'influenza di questi nuovi trattamenti sulla fertilità, la gravidanza e l'allattamento al fine di prendere decisioni appropriate per ciascun paziente. È questo lo scopo di una recente revisione sistematica della letteratura tutta italiana che è stata pubblicata su Digestive Liver Disease.

Le malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) sono condizioni sistemiche di lunga durata, di eziologia sconosciuta, caratterizzate da periodi alternanti di recidiva e remissione, con un picco di incidenza nell’età riproduttiva (20-40 anni). Di conseguenza, la maggior parte delle donne affette da IBD, quando rimangono incinte, sono in terapia medica cronica per il controllo della malattia.
La gestione delle IBD richiede una terapia medica continua per raggiungere e mantenere il controllo della malattia. Pertanto, le donne possono essere esposte a diversi farmaci durante il concepimento, la gravidanza e allattamento con effetti potenzialmente dannosi sulla madre, sul feto o sul lattante.

La sicurezza dei farmaci durante la gravidanza e l'allattamento è classificata dalla Food and Drug Administration, in base alla presenza/assenza di studi che dimostrano il loro profilo rischio/beneficio.
I farmaci somministrati a una donna incinta possono produrre effetti diversi in base all'età gestazionale: (1) fecondazione/impianto (concepimento fino a 17 giorni), quando vi è un aumento del rischio di fallimento della gravidanza; (2) organogenesi (18–55 giorni), associata a un potenziale rischio di malformazioni o aborto spontaneo; (3) secondo e terzo trimestre, quando possono verificarsi anomalie funzionali.

Per quanto riguarda i farmaci per le IBD, dati coerenti mostrano il basso rischio della maggior parte delle terapie convenzionali (tranne il metotrexato, che è controindicato) se somministrato durante la gravidanza e durante l’allattamento.
Se somministrati durante la gravidanza, gli anti-TNF-α possono attraversare la placenta e raggiungere il feto. Tuttavia, ci sono prove convincenti a sostegno della sicurezza dei farmaci anti TNF-α durante tutta la gravidanza e anche durante l'allattamento, poiché non sono correlati all'aumento di rischi di esiti avversi della gravidanza o di infezioni durante il primo anno di vita dei bambini.
Di conseguenza, le attuali linee guida raccomandano la continuazione della terapia anti-TNF-α durante la gravidanza sia in caso di malattia attiva che in remissione. Nei neonati, l'eliminazione completa del farmaco può richiedere fino a 12 mesi: pertanto, si raccomanda di rinviare la somministrazione dei vaccini vivi dopo questo periodo.

Pochi dati sono stati riportati finora sui farmaci biologici non anti TNF-α e piccole molecole: pertanto, la decisione di interrompere o mantenere questi trattamenti spetta al giudizio dei medici che valuteranno caso per caso.
Lo scopo di questa revisione è stato quello di dare una panoramica di tutti i dati esistenti sugli effetti della somministrazione di farmaci biologici non anti-TNF-α e piccole molecole, durante il concepimento, la gravidanza e l'allattamento. Noi riportiamo un sunto e rimandiamo all’articolo originale per un approfondimento.

Fertilità
La fertilità può essere influenzata da alcuni farmaci a causa dei loro meccanismi d'azione. Questi farmaci possono avere un impatto potenziale sulla fertilità maschile e femminile. Possono causare disfunzione sessuale, disturbi dell'ovulazione o della spermatogenesi, nonché effetti dannosi diretti sulle cellule spermatiche. Vediamo alcuni esempi di farmaci e il loro impatto sulla fertilità.
Per quanto riguarda il vedolizumab, anticorpo monoclonale umanizzato che agisce sul recettore α4β7, alcuni studi hanno suggerito che potrebbe avere un impatto sulla placenta e sulla fertilità femminile, ma studi su animali non hanno mostrato effetti dannosi significativi sulla fertilità o sullo sviluppo fetale.

Ustekinumab, altro anticorpo monoclonale non ha mostrato effetti sulla fertilità maschile o femminile in studi su animali. Le evidenze attuali suggeriscono che non ci siano rischi aumentati di anomalie congenite o altri problemi durante la gravidanza.
Farmaci come tofacitinib, upadacitinib e filgotinib, cosiddettiiInibitori JAK hanno mostrato in studi su animali possibili effetti negativi sulla fertilità maschile e femminile, ma non ci sono ancora dati disponibili sugli effetti sulla fertilità umana.
Infine, per ozanimod, modulatore orale del recettore S1P, non ci sono dati sulla fertilità umana, ma studi su animali hanno mostrato effetti teratogeni e embriotossici.

Gravidanza
Per quanto concerne vedolizumab, uno studio retrospettivo ha riportato che la gravidanza durante l'uso di vedolizumab non ha mostrato differenze significative rispetto alle gravidanze durante l'uso di altri farmaci intestinali o rispetto a gravidanze non esposte a farmaci.
Tuttavia, alcune revisioni sistematiche suggeriscono un aumento relativo di risultati avversi legati alla gravidanza, come perdite precoci di gravidanza e nascite premature, tra le pazienti trattate con vedolizumab rispetto a quelle non esposte o a quelle trattate con altri farmaci.

Le prove attuali indicano che ustekinumab sembra avere esiti sicuri durante la gravidanza, con tassi di aborto spontaneo e malformazioni fetali simili a quelli della popolazione generale. I livelli di ustekinumab nel sangue della madre e nel cordone ombelicale sono stabili durante la gravidanza, con una clearance relativamente rapida nei neonati.
I dati attuali non forniscono informazioni chiare sugli effetti dei farmaci inibitori JAK sulla gravidanza umana. Gli studi preclinici su animali hanno suggerito potenziali rischi teratogenici per alcuni inibitori JAK, ma sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere meglio questi rischi negli esseri umani.

Ozanimod invece è controindicato durante la gravidanza a causa dei suoi potenziali rischi per lo sviluppo fetale, come dimostrato negli studi preclinici su animali. I dati limitati disponibili sull'esposizione umana a ozanimod durante la gravidanza non hanno mostrato aumento delle anomalie fetali o degli esiti avversi della gravidanza durante l'esposizione precoce alla gravidanza.
Complessivamente, mentre alcuni farmaci sembrano essere sicuri durante la gravidanza, altri potrebbero comportare rischi potenziali per lo sviluppo fetale. Sono necessarie ulteriori ricerche per valutare completamente questi rischi e guidare le decisioni cliniche sull'uso dei farmaci durante la gravidanza.

Allattamento
Nel registro PIANO, la percentuale complessiva di allattamento al seno tra le pazienti affette da IBD è del 75%, leggermente inferiore alla media della popolazione generale.
Le donne che assumono immunomodulatori e biologici allattano significativamente meno rispetto a quelle che non assumono questi farmaci, principalmente per la preoccupazione del trasferimento del farmaco al bambino e per preferenza personale.

L'allattamento al seno è raccomandato per almeno 6 mesi dopo il parto e dovrebbe essere a basso rischio per le pazienti che assumono farmaci biologici approvati, poiché l'IgA è l'immunoglobulina predominante nel latte materno e i farmaci biologici utilizzati per trattare le IBD sono tutti nella sottoclasse IgG; quindi, il loro trasferimento nel latte materno dovrebbe essere minimo.
Studi sulle scimmie hanno rilevato bassi livelli di vedolizumab nel latte materno, con concentrazioni nel latte che rappresentano meno dell'1% dei livelli sierici. Anche studi sull’uomo hanno confermato questo risultato, suggerendo un trasferimento minimo del farmaco al bambino attraverso l'allattamento al seno.
Studi su macachi hanno mostrato che il livello di ustekinumab nel latte materno è circa 1/1000 di quello nel sangue materno, considerato troppo basso per causare immunosoppressione sistemica al bambino.

Studi sull’uomo hanno confermato la presenza di ustekinumab nel latte materno, ma in concentrazioni molto basse, e non hanno evidenziato effetti negativi sul bambino in termini di infezioni.
Attualmente non si sa se gli inibitori JAK possano essere presenti nel latte materno. Tuttavia, studi su animali hanno mostrato la presenza di tofacitinib e upadacitinib nel latte materno di ratti e la presenza di filgotinib nei cuccioli allattati, anche se in quantità relativamente basse rispetto ai livelli materni.

Infine, non ci sono informazioni sull'escrezione di ozanimod nel latte materno umano, ma studi su animali hanno rilevato livelli più elevati di ozanimod nel latte materno rispetto al plasma materno. A causa del potenziale per gravi reazioni avverse al farmaco nei bambini allattati, le donne in trattamento con ozanimod non dovrebbero allattare al seno.

Conclusioni
In generale, mentre alcuni farmaci possono essere compatibili con l'allattamento al seno, altri presentano rischi potenziali per il bambino e pertanto le decisioni riguardo all'allattamento devono essere prese con attenzione, valutando il bilancio rischio-beneficio per la madre e il bambino.
I farmaci biologici recentemente approvati e quelli in fase di sviluppo sono IgG1, simili all'anti-TNFα. Negli studi sugli animali, non sono state associati a rischi di teratogenicità o effetti sulla fertilità. Tuttavia, queste molecole attraversano la placenta dal secondo trimestre di gravidanza in poi, esponendo quindi il feto a tali farmaci quando le madri li assumono durante la gravidanza.

La concentrazione di biologici nel sangue del cordone ombelicale è, ad eccezione del vedolizumab, più alta rispetto del siero materno. Il tempo di clearance di questi farmaci nel neonato è variabile, ma in generale, la clearance del vedolizumab e dell'ustekinumab è più rapida rispetto a quanto precedentemente descritto per gli anti-TNF. Questo è importante per la somministrazione di vaccini vivi nei primi mesi di vita, poiché, in presenza di livelli di farmaco rilevabili, tali vaccini dovrebbero essere evitati.

Nel caso delle molecole piccole, come gli inibitori JAK e l'ozanimod, che attraversano liberamente la placenta, sono stati segnalati effetti teratogeni negli animali, somministrati a dosi diverse volte superiori alle dosi terapeutiche negli esseri umani. Non ci sono dati sull’uomo sufficienti per fare raccomandazioni sul loro uso durante la gravidanza, ma almeno non è stato osservato alcun modello di teratogenicità o complicazioni in questi pazienti.

Infine, i farmaci biologici, essendo IgG1, sono scarsamente escreti nel latte materno, dove l'IgA è l'Ig principale escreta e, a causa della degradazione nel tratto digestivo del neonato, l'esposizione è improbabile che abbia rilevanza clinica. Le piccole molecole vengono escrete nel latte materno, quindi l'allattamento al seno dovrebbe essere controindicato nelle madri in trattamento con questi farmaci.

Secondo gli autori, l'incremento dell'incidenza delle IBD insieme all'aumento dell'uso di questi farmaci rende necessario generare conoscenze sulla loro sicurezza. Da un lato, la pubblicazione dei risultati delle gravidanze esposte a questi farmaci negli studi clinici è importante. Dall'altro, è cruciale unire gli sforzi per condividere l'esperienza con questi farmaci nella pratica clinica.

Daniela Pugliese et al., New drugs for the treatment of IBD during conception, pregnancy, and lactation Dig Liver Dis. 2024 Feb;56(2):235-241.doi: 10.1016/j.dld.2023.08.054. Epub 2023 Sep 15.
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