Il trattamento combo a base di infliximab (IFX) e metotressato (MTX), per quanto sicuro, non è più efficace della monoterapia con IFX in pazienti affetti da morbo di Crohn (CD) in trattamento con prednisone. Queste le conclusioni di uno studio pubblicato online ahead of print sulla rivista Gastroenterology.

“I corticosteroidi (CS) rappresentano l’opzione terapeutica di prima linea nel trattamento del CD - scrivono gli autori nell’introduzione al lavoro -. Il loro impiego, tuttavia, non è in grado di indurre la remissione della malattia quasi in 4 pazienti su 10. Inoltre, l’impiego di questa classe di farmaci si associa ad un tasso elevato di recidive di malattia dopo il successo iniziale della terapia di induzione, e ad una frequente osservazione di eventi indesiderati, soprattutto a seguito di un utilizzo a lungo termine.”

“Anche gli antimetaboliti della purina (azatioprina e 6-mercaptopurina) – continuano gli autori - non sfuggono a questo trend, essendo in grado di indurre e mantenere la remissione di malattia a lungo termine solo nella metà dei pazienti già refrattari al trattamento con CS.

Di recente, si è affermata la prassi di combinare immunosoppressori per trattare malattie immunomediate, alla luce dei positivi risultati osservati nel trattamento dell’AR (dove il MTX, in associazione con un farmaco anti-TNF, si è rivelato superiore alle monoterapie) e di osservazioni preliminari documentate per il CD”

Obiettivo di questo studio, pertanto, è stato quello di verificare la superiore efficacia del trattamento di combinazione a base di MTX e IFX in pazienti con CD attiva, in trattamento pregresso con CS.

A tal scopo, è stato disegnato un trial multicentrico, randomizzato e controllato vs placebo, della durata di 50 settimane, nel corso del quale
126 pazienti con CD in terapia pregressa di induzione a base di prednisone (15-40 mg/die) – 6 settimane – sono stati randomizzati al trattamento con MTX al dosaggio iniziale di 10 mg/settimana, titolato verso 25 mg/settimana (n=63) o a trattamento con placebo. Entrambi i gruppi erano trattati con IFX (5 mg/kg in base al peso corporeo) nel corso delle settimane 1, 3, 7, 14 ed ogni 8 settimane, successivamente.

La dose di prednisone veniva gradualmente ridotta, a partire dalla prima settimana dall’inizio del trattamento assegnato dalla randomizzazione, per essere completamente interrotto alla 14esima settimana.

L’outcome principale dello studio era costituito dal tempo di insorgenza del fallimento terapeutico, definito dalla mancanza di remissione senza prednisone (indice CDAI di attività di malattia <150) alla 14esima settimana o dall’impossibilità di mantenere lo stato di remissione di malattia fino alla 50esima settimana.

Alla 50esima settimana, il tasso normalizzato di insuccesso terapeutico era pari al 30,6% nel gruppo sottoposto a terapia di combinazione rispetto al 29,8% nel gruppo sottoposto a monoterapia con IFX (p=0,63; HR=1,16; IC95%= 0,62-2,17). Inoltre, l’analisi prespecificata per sottogruppi non è riuscita a documentare un beneficio nei pazienti con durata di malattia breve o con incremento dei livelli di proteina reattiva C.

Quanto alla safety, le proporzioni di pazienti andati incontro ad AEs nei due gruppi sono risultate sovrapponibili; per quanto riguarda la terapia di combinazione, invece, lo studio ha suffragato osservazioni precedentemente documentate in letteratura sull’efficacia di MTX di prevenire la formazione di anticorpi contro il farmaco biologico.

Nel commentare i risultati, gli autori hanno ipotizzato che il mancato vantaggio del trattamento combo rispetto alla monoterapia con IFX, nonostante la capacità del MTX di impedire la formazione di anticorpi diretti contro il farmaco biologico, sarebbe da ascrivere, probabilmente, all’impiego pregresso di prednisone che avrebbe oscurato l’effetto di MTX.

“In assenza di studi clinici che abbiano esaminato in modo sistematico la possibile esistenza di  effetti additivo o sinergici tra IFX e prednisone – argomentano gli autori - si rende necessaria, pertanto, la messa a punto di studi ad hoc che affrontino la questione.”

“Non si può escludere, peraltro – concludono gli autori – che alla base di quanto osservato vi sia stata la selezione nello studio di una popolazione di pazienti a basso rischio che avrebbe risposto bene a qualsiasi trattamento assegnato”.

Feagan BG et al. Methotrexate in Combination with Infliximab is no More Effective than Infliximab Alone in Patients with Crohn's Disease. Gastroenterology. 2013 Nov 21. pii: S0016-5085(13)01671-5. doi: 10.1053/j.gastro.2013.11.024. [Epub ahead of print]
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