Da telaprevir a simeprevir, l'evoluzione della specie

Gastroenterologia
Negli ultimi due-tre anni il trattamento dell’epatite C ha fatto grandi passi avanti. In poco tempo, siamo passati dal trattamento standard con interferone pegilato e ribavirina all’ingresso in clinica dei primi agenti antivirali ad azione diretta (telaprevir e boceprevir). Adesso siamo all’inizio di una rivoluzione terapeutica grazie agli antivirali di nuova generazione che promettono l’eradicazione pressochè completa del virus.

Il trattamento con interferone pegilato alfa e ribavirina, introdotto in terapia verso la fine degli anni ’90,  ha rappresentato un grande passo avanti nella lotta all’epatite C ma purtroppo oltre il 50% dei pazienti non ricava significativi benefici dal trattamento. La percentuale di guarigione varia a seconda del genotipo, è più elevata per il genotipo 2 e 3 e inferiore per l’1 e il 4.

In questo articolo, frutto anche della partecipazione alla conferenza stampa organizzata da una delle aziende più impegnate in questo settore, Janssen, faremo un breve excursus dell’evoluzione delle cure per l’Hcv, descrivendo l’impatto dell’arrivo dei primi antiìvirali ad azione diretta, come telaprevir, fino ad arrivare agli ultimissimi dati riguardanti il simeprevir, presentati al 49° congresso dell’EASL (Associazione Europea per lo studio del fegato) appena conclusosi a Londra. Ci concentreremo su questi due farmaci mentre in altri articoli parleremo diffusamente delle altre molecole di recente o prossima introduzione in commercio.

Telaprevir, aspetti positivi e gestione degli effetti collaterali
Il telaprevir è un potente inibitore delle proteine non strutturali 3/4A dell’Hcv. E’ entrato in terapia da circa due anni e a livello mondiale viene attualmente utilizzato per la cura di circa 110mila pazienti con genotipo 1. E’ sul mercato italiano dal dicembre 2012 ed è stato anch’esso oggetto di molti studi presentati all’ultimo congresso dell’EASL. Tale molecola ha innalzato la percentuale di guarigione dall’infezione da Hcv cronico di genotipo 1 rispetto alla terapia standard in soggetti naive al trattamento passando dal 46% al 79% (studio ADVANCE).

Come ha sottolineato in conferenza stampa la Professoressa Maria Grazia Muri, dell’Ospedale San Giuseppe Multimedica-Università degli studi di Milano, che ha partecipato agli studi di fase II e di fase III condotti su farmaco: “L’esperienza con telaprevir è stata per tanti aspetti positiva: abbiamo aumentato la risposta nei pazienti mai trattati e soprattutto nei pazienti relapser; quest’ultima è la categoria dove abbiamo ottenuto i migliori successi terapeutici. Il telaprevir è un farmaco che richiede un stretto monitoraggio dei pazienti e numerosi controlli per gestire bene gli effetti collaterali, in particolare l’anemia. Questo farmaco ci è servito ad aumentare le probabilità di successo della terapia. Abbiamo aumentato la capacità di gestione del paziente e inoltre uno dei meriti di questo farmaco è stato quello di portare a focalizzare l’attenzione su un punto che resta di fondamentale importanza che è la selezione del paziente e, quindi, quali sono i pazienti meritevoli di trattamento.”

Dal telaprevir al simeprevir
Sempre in merito al telaprevir, il professore Giovan Battista Gaeta dell’università degli studi di Napoli, ha aggiunto che: ”L’esperienza con questo farmaco ci ha insegnato a non trattare pazienti in cui tale molecola può comportare effetti collaterali gravi, come i cirrotici troppo avanzati. Inoltre, dopo 4 settimane di trattamento possiamo capire se il paziente trarrà benefico da tale terapia o meno, dosando l’Rna per l’Hcv (viremia sotto le 1000 unità, negativizzazione alla settimana 4 di trattamento; Rvr=risposta virologica rapida). L’Rvr è un fattore predittivo della Svr (risposta virologica sostenuta) e quindi, dell’eradicazione completa del virus. Se il paziente alla 4° settimana sta rispondendo bene al trattamento, si prosegue, altrimenti la terapia viene interrotta precocemente in modo da evitare eventi avversi e spreco di risorse. Anche un’emoglobina sotto i 13 gr ci indica che il paziente nel 60% dei casi svilupperà un’anemia grave. Tutto ciò seleziona il numero dei pazienti da poter trattare.

Qui ci viene in aiuto la nuova molecola, il simeprevir, che allarga la platea dei pazienti da poter trattare; ad esempio, parlando di eventi avversi, con questa nuova molecola l’anemia esce quasi di scena. Inoltre, si passa dalle 6 compresse al giorno del telaprevir a un’unica compressa col simeprevir, un fatto che migliora  molto l’aderenza alla terapia e consente al medico di trattare un maggior numero di pazienti essendo meno impegnato nei controlli. Anche col simeprevir la settimana 4 resta critica perché avere una viremia azzerata semplifica la decisione su come proseguire il trattamento. La novità del simeprevir è anche la possibilità di curare i pazienti con Hcv di genotipo 4, che si manifesta nel 20% delle infezioni e che è in crescita per l’emigrazione dalla terra dove è maggiormente diffuso, l’Egitto.

Inoltre, tale genotipo deriva anche da infezioni autoctone in soggetti che hanno avuto storia di tossicodipendenza”.

Evidenze cliniche per simeprevir e studio COSMOS
Simeprevir è un inibitore delle proteasi NS3/4A e viene utilizzato in mono-somministrazioni giornaliere. Si tratta di capsule da 150 mg da assumere in associazione ad altri farmaci per il trattamento dell’epatite C cronica, di genotipo 1 o 4, in pazienti con epatopatia compensata (inclusa la cirrosi), mai sottoposti a trattamento oppure pretrattati con duplice terapia.

Nel marzo 2014 tale molecola ha ricevuto il parere positivo del Chmp per l’autorizzazione all’immissione in commercio nell’Unione Europea e l’approvazione definitiva è dunque imminente. E’ stato approvato in Usa dove è già in commercio.
I nuovi dati presentati a Londra derivano dallo studio clinico COSMOS, ancora in corso, in cui si sperimenta l’associazione di simeprevir in combinazione con sofosbuvir (inibitore della polimerasi NS5B) con o senza l’aggiunta della ribavirina, per 12 o 24 settimane.

Lo studio in questione è di fase IIa, randomizzato e in aperto e ha valutato la sicurezza e l’efficacia della combinazione dei due agenti antivirali diretti, sopra menzionati, in due coorti di pazienti: nella coorte 1 sono stati inclusi pazienti prior null responder (n=80) a terapia con interferone pegilato e ribavirina e con malattia epatica non avanzata (F0-F2); nella coorte 2 sono stati inclusi pazienti naive e prior null responder (n=87) a PEF-INF/RBV con malattia avanzata e cirrosi (F3-F4). Entrambe le coorti erano divise in un sottogruppo trattato per 12 settimane ed uno per 24 settimane.

I pazienti sono stati trattati con simeprevir 150 mg una volta al giorno più sofosbuvir 400 mg una volta al giorno, con o senza l’aggiunta di ribavirina 1000-1200 mg, in base al peso corporeo, due volte al giorno.
Nessuno dei pazienti ha interrotto il trattamento dopo 12 settimana a causa di eventi avversi mentre, nel trattamento prolungato per 24 settimane, il 3% dei pazienti della coorte 1 ed il 2% della coorte 2 hanno interrotto il trattamento.

Nella prima coorte, nel sottogruppo trattato per 12 settimane si è ottenuta una SVR12 del 93%, nel braccio simeprevir in associazione a sofosbuvir e, del 96% in quello trattato con simeprevir in associazione a sofosbuvir e ribavirina, con un caso di relapser in entrambi i bracci.

Nel sottogruppo trattato per 24 settimane, invece, l’SVR12 è stata rispettivamente del 93% e 79%, con un relapser e quattro casi di ‘fallimento non virologico’ nel braccio trattato con il regime contenente ribavirina.

Un'analisi ad interim dei risultati della seconda coorte ha mostrato nel sottogruppo trattato per 12 settimane una SVR4 del 100% nel braccio trattato con simeprevir in associazione a sofosbuvir, del 100% nei pazienti naïve e del 93% nei prior null responder nel braccio trattato con simeprevir in associazione a sofosbuvir e ribavirina. Tutti i pazienti che hanno completato il trattamento avevano livelli di RNA per l’Hcv non rilevabili alla fine del trattamento.

Ulteriori dati presentati all’EASL, dimostrano che l’associazione simeprevir-sofosbuvir è altamente efficace nei pazienti naive e null responder ai precedenti trattamenti. L’efficacia a 12 settimane di trattamento è sovrapponibile a quella a 24 settimane e non è neppure influenzata dalla presenza o meno della ribavirina.

Inoltre, i risultati sono del tutto simili nella coorte 2 in cui sono stati arruolati pazienti con malattia avanzata e cirrosi (F3-F4), rispetto alla coorte 1 in cui sono stati arruolati pazienti con malattia non avanzata (F0-F2). Si tratta di risultati di efficacia definitivi (SVR12). Da notare, che nei pazienti più difficili da trattare, la SVR12 è stata del 97,8% e 94,9% rispettivamente nei pazienti null responder F3 (fibrosi avanzata) e nei pazienti null responder F4 (cirrosi).

I risultati ad interim dello studio COSMOS hanno, quindi, due implicazioni importanti: in primo luogo mostrano che l'aggiunta di ribavirina alla combinazione di simeprevir più sofosbuvir non offre alcun beneficio aggiuntivo  a questo gruppo di pazienti con epatite C difficili da trattare e potrebbe non servire per raggiungere percentuali più elevate di SVR in questa popolazione. Inoltre, indicano che con sole 12 settimane di trattamento si può ottenere un beneficio clinico analogo a quello di un trattamento di durata doppia.

Il Professor Antonio Gasbarrini del Policlinico Gemelli ha evidenziato che :”Alcuni centri negli Stati Uniti già utilizzano il sofosbuvir in associazione al simeprevir (30% dei pazienti in trattamento col sofosbuvir). COSMOS è uno studio molto importante in quanto prevede l’eliminazione dell’interferone e inoltre, oltre alla coorte con pazienti con fibrosi assente o lieve-moderata (F0-F2), considera anche una coorte di pazienti con malattia avanzata (F3-F4).

Innanzitutto, non c’è differenza tra le 12 e le 24 settimane e questo è il passaggio importante e che quindi dimostra che la terapia può essere ridotta a 12 settimane; che non c’è differenza se nel trattamento è aggiunta o meno la ribavirina e questo incide sui costi dovuti soprattutto agli effetti collaterali dati da questa sostanza. Inoltre, il dato forte è che non è necessario andare a monitorizzare l’Rvr alla 4° settimana. Questo dato è fondamentale perché vanno rivisti gli attuali criteri con cui sono stati individuati i centri prescrittori di questi farmaci che per il nostro Paese erano stati scelti con criteri individuati dall’AISF (Associazione italiana studio del fegato).

Tra questi criteri vi è anche la velocità con cui il centro riesce a determinare il dosaggio dell’Rna per l’Hcv alla 4°settimana. Aver ridotto gli effetti collaterali vuole anche dire che il numero verde, istituito appositamente per rispondere velocemente ai quesiti su reazioni avverse, probabilmente non servirà più. Per quanto riguarda le Svr raggiunte da tale combinazione, siamo a valori assolutamente sbalorditivi, soprattutto considerando i pazienti F3-F4 cirrotici che confermano l’estrema efficacia del trattamento a 12 settimane.”

Dunque, i dati dimostrano la validità della terapia con simeprevir in associazione a sofosbuvir (senza la ribavirina) a 12 settimane di trattamento. Questa combinazione di farmaci è un grosso passo avanti nel trattamento di una malattia come l’Hcv che nel giro di 25 anni è passata dalla scoperta del virus ai risultati delle nuove terapie che promettono la completa guarigione dei pazienti.

Emilia Vaccaro


Bibliografia
Telaprevir for Previously Untreated Chronic Hepatitis C Virus Infection Jacobson IM et al; NEIM  2011; 364:2405-2416June 23, 2011http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1012912

Cohort 1 and cohort 2, Phase 2 COSMOS Study of  Once-Daily Simeprevir in Combination with Sofosbuvir Presented at The International Liver Congress 2014 of the European Association for the Study of the Liver (EASL)