L'abuso di alcol produce cambiamenti qualitativi e quantitativi nella flora intestinale che infine portano a lesioni epatiche alcol-indotte. Agire sulla flora intestinale attraverso l’azione di antibiotici, probiotici, prebiotici e agenti simbiotici, in aggiunta all’astinenza da alcol, puo’ migliorare il danno epatico alcol-indotto.

Questo è quanto riportato da una revisione sistematica della letteratura pubblicata su Alimentary Pharmacology and Therapeutics che ha coinvolto un gruppo di ricercatori italiani del Policlinico Gemelli e dell’Università Cattolica di Roma.
L'abuso di alcol rappresenta la causa più comune di malattia epatica nei paesi occidentali.
L’alcol comporta danni alla mucosa, alterazioni quantitative e qualitative della flora intestinale (eccessiva crescita batterica a livello di piccolo intestino e disbiosi), e aumento della permeabilità intestinale, con conseguente traslocazione di endotossine e altri prodotti batterici nel flusso sanguigno portale. I prodotti batterici stimolano il rilascio di mediatori pro-infiammatori come le specie reattive dell'ossigeno (ROS), leucotrieni, chemochine e citochine (TNF-α esempio e IL-1β) esercitando insulto sulle cellule con conseguente infiltrazione infiammatoria e fibrosi del fegato, ed eventualmente di altri organi.
Studi pre-clinici e clinici hanno dimostrato che il consumo di alcol influisce sulla quantità e composizione della flora intestinale. Inoltre, la flora intestinale gioca un ruolo importante nella patogenesi delle lesioni epatiche alcol-indotte.
I ricercatori del Policlinico Gemelli e dell’Università Cattolica di Roma hanno revisionato la letteratura ad oggi presente sull’argomento al fine di analizzare più a fondo il rapporto tra la somministrazione di alcol e le modifiche della flora intestinale, il suo coinvolgimento nella patogenesi della malattia epatica alcolica, e come la modulazione della flora intestinale possa diventare un obiettivo per il trattamento della malattia epatica alcolica (ALD).
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Come si arriva al danno indotto da alcol
ALD rappresenta un ampio spettro di danno epatico, che vanno dalla semplice steatosi a steatoepatite, cirrosi e le sue complicanze (ad esempio il carcinoma epatocellulare), che si sviluppano in pazienti con abuso cronico di alcol.
Oltre agli effetti di fattori ambientali sulla patogenesi dell’ALD, negli ultimi anni evidenze crescenti suggeriscono l'importanza di cambiamenti alcol-indotti sulla flora intestinale. La disbiosi correlata all'abuso di alcol, in particolare l'aumento dei Proteobacteria ,  possono indurre una infiammazione della mucosa intestinale. Inoltre, l’abuso cronico di alcol può causare la proliferazione batterica intestinale e aumentare la permeabilità intestinale. 
Entrambe le alterazioni potrebbero aumentare la traslocazione batterica dal lume intestinale al sangue portale con una massiccia esposizione del parenchima epatico ai lipopolisaccaridi (LPS).
LPS sono in grado di stimolare i recettori dell'immunità innata, come i recettori Toll-like e CD14, che attivano le cellule stellate epatiche e le cellule di Kupffer, con il conseguente rilascio di mediatori pro-infiammatori, come ROS, leucotrieni, chemochine e citochine (ad esempio, TNFa e IL-1β), che contribuiscono infine a danni al fegato e prolungare l'infiammazione in pazienti affetti da alcolismo cronico. Alterazioni quantitative e qualitative del microbiota portano ad alte concentrazioni  di LPS nel sangue portale rappresentano un danno per gli epatociti, già danneggiati dall’ esposizione cronica all’ alcool.
In particolare, secondo alcuni studi, l'effetto della flora intestinale sembra giocare un ruolo importante nella patogenesi dell’ ALD. 
I primi dati clinici sul coinvolgimento della flora intestinale nella patogenesi dell’ ALD hanno mostrato una concentrazione significativamente più alta di endotossine nel sangue in pazienti affetti da cirrosi alcolica rispetto ai pazienti affetti da cirrosi epatica non alcolica.
Questa prova è stata sostenuta da uno studio preclinico condotto da Adachi in ratti nella cui alimentazione c’era l’alcol: il trattamento antibiotico è stato in grado di prevenire l'insorgenza di danno epatico indotta da alcol. Inoltre, Campos Canesso e collaboratori hanno dimostrato che la somministrazione di alcol a topi senza infezione è associata alla assenza di infiammazione epatica e lesioni.
Questi risultati preliminari indicano che l'alcol da solo non è sufficiente per lo sviluppo della malattia epatica, e che è necessaria la presenza di alterazioni microbiche.
Più recentemente, è stato dimostrato che l'abuso cronico di alcol altera la funzione della barriera intestinale, che può migliorare la traslocazione di tossine batteriche, contribuendo così a processi infiammatori nell’ ALD.
Insomma, gli studi analizzati in questa review hanno dimostrato come l'alterazione della flora intestinale è coinvolta nella patogenesi dell’ ALD e può anche influenzare il rischio di sviluppare gravi complicazioni (peritonite batterica spontanea) che hanno prognosi infausta. 
Anche se sono necessari ulteriori studi per capire e chiarire questo rapporto, queste evidenze suggeriscono che flora intestinale potrebbe essere un obiettivo terapeutico per il trattamento dell’ALD.
Microbiota come target per il trattamento della malattia epatica alcolica
Nella pratica clinica, la pietra angolare del trattamento di ALD è quello di raggiungere e mantenere l'astinenza alcolica complessiva a lungo termine. Tuttavia, vi è un sottogruppo di pazienti ALD (circa 5-15%), che mostra progressione verso la fibrosi e la cirrosi nonostante totale astinenza alcol. La modulazione terapeutica della flora intestinale in aggiunta alla totale astinenza alcol potrebbe essere una strategia aggiuntiva per il trattamento dell’ ALD con lo scopo di prevenire o ritardare il danno epatico.
Antibiotici
Allo stato attuale, alcune evidenze umane preliminari indicano che gli antibiotici e probiotici sono efficaci per ridurre la popolazione di batteri Gram-negativi e per evitare lesioni al fegato indotta da alcol e la progressione della malattia epatica. 
Ci sono pero’ pochi studi sull’uomo che indagano il ruolo degli antibiotici nei pazienti con ALD.
La paura di complicazioni legate alla somministrazione di antibiotici a lungo termine (ad esempio di resistenza e effetti collaterali epatici) sono i motivi principali della mancanza di studi in materia di trattamento antibiotico in pazienti con ALD.
In questo contesto, rifaximina, antibiotico orale non assorbibile con ampio spettro di attività antimicrobica, è stato utilizzato nell’ ALD e approvato per il trattamento a lungo termine dell’encefalopatia epatica nei pazienti con cirrosi epatica. Tre studi condotti in pazienti con cirrosi alcolica ha mostrato che il trattamento con rifaximina migliora emodinamica sistemica e funzione renale, la trombocitopenia correlata alla cirrosi e la sopravvivenza, la riduzione del rischio di sviluppare complicanze dell'ipertensione portale.
Secondo le conclusioni di questi studi, considerando il minimo assorbimento intestinale di rifaximina, si può ipotizzare che l'effetto della rifaximina in pazienti con ALD è legate alla “decontaminazione” intestinale. Tuttavia per confermare questi risultati preliminari, sono necessari studi clinici randomizzati con grande dimensione del campione a chiarire il ruolo degli antibiotici e, in particolare, della rifaximina nel trattamento dell’ALD.
Probiotici
I probiotici sono microrganismi non patogeni, in grado di modificare ospite flora intestinale. Alcuni studi sull'uomo hanno dimostrato che la somministrazione di probiotici può migliorare la funzione del fegato, migliorando la risposta immunitaria agli agenti patogeni enterici,  riducendo il danno ossidativo / lo stress  e la riduzione dei livelli di endotossine. In un recente studio in aperto, Lactobacillus casei shirota è stato somministrato tre volte al giorno per 4 settimane a un gruppo di 12 pazienti affetti da cirrosi alcolica (n=12), rispetto ad un gruppo di controllo che non ha ricevuto probiotici.
Tale somministrazione ha ripristinato l’attività fagocitaria dei neutrofili. Sono necessari ulteriori studi per comprendere meglio questo effetto. Kirpich e colleghi hanno randomizzato 66 pazienti alcolisti a ricevere terapia standard (astinenza più vitamine) più probiotici (Bifidobacterium bifidum e Lactobacillus plantarum 8PA3) vs terapia standard da solo per 5 giorni.
La supplementazione orale a breve termine con probiotici è stato associato ad una maggiore miglioramento in termini di test di funzionalità epatica della sola terapia standard e al ripristino della flora intestinale, anche se questi dati sono stati valutati analizzando una coltura batterica dei campioni fecali. In aggiunta , lo studio condotto da Loguercio e colleghi, valutando gli effetti della somministrazione di probiotici per 3 mesi in pazienti affetti da ALD, ha mostrato livelli plasmatici significativamente ridotto di parametri di stress ossidativo, con un miglioramento dei livelli delle citochine e della funzionalità epatica.
In base a questi studi preliminari, il trattamento con probiotici si pensa possa migliorare la prognosi dell’ ALD. Inoltre gli effetti dei probiotici sono ceppo-dipendente, quindi, ulteriori studi clinici sono necessari per determinare quale ceppo probiotico è meglio utilizzare e quali popolazione di pazienti deve essere trattato. Infine, ulteriori studi sono necessari per valutare la sicurezza della somministrazione di probiotici , in particolare in pazienti con perdite nella parete intestinale per il possibile rischio elevato di infezione sistemica.
Prebiotici
Un altro gruppo di molecole in grado di modificare la microflora intestinale è rappresentato dai prebiotici. I prebiotici sono carboidrati complessi che non possono essere digerite nel lume intestinale e metabolizzati dalla microflora intestinale, come il lattulosio. Quest’ultimo è usato in pazienti con malattia epatica per il trattamento e la prevenzione di encefalopatia epatica. Alcuni studi pre-clinici hanno mostrato che la somministrazione di prebiotici possa attenuare danni al fegato nei ratti. Tuttavia, ad oggi, non ci sono studi clinici in pazienti con ALD.
Simbiotici
Infine, simbiotici sono combinazioni di prebiotici e probiotici. Uno studio su 30 pazienti cirrotici ha mostrato che la modulazione della flora intestinale con simbiotici potrebbe migliorare la funzione epatica in questi pazienti. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi di conferma per speculare un possibile ruolo nel trattamento della ALD.
In conclusione, l'abuso di alcol induce cambiamenti nella composizione della flora intestinale, sebbene l'esatto meccanismo di questa alterazione non è ben noto. La traslocazione di prodotti batterici nel sangue portale sembra giocare un ruolo chiave nel danno epatico alcol-indotta.
Ad oggi sono stati condotti numerosi studi in ambito pre-clinico e clinico per comprendere i meccanismi fisiopatologici e le relazioni tra alcol, flora intestinale e danni al fegato. L'eterogeneità dei metodi ha portato a risultati inconcludenti. Così, questo è ancora un campo di ricerca aperto. Tuttavia, la modulazione della flora intestinale (con antibiotici, probiotici, prebiotici, simbiotici) sembra essere una strategia promettente per ridurre il danno epatico indotto da alcol e per prevenire la progressione della malattia. Come sottolineano gli stessi autori sono necessari ulteriori studi per elaborare conclusioni definitive.
Emilia Vaccaro


Vassallo G. et al. Review article: alcohol and gut microbiota - the possible role of gut microbiota modulation in the treatment of alcoholic liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2015 May;41(10):917-27. doi: 10.1111/apt.13164. Epub 2015 Mar 23.
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