Effetto dei FANS sull'epitelio del piccolo intestino

Gastroenterologia

In un recente lavoro di revisione della letteratura sono stati analizzati gli effetti nocivi generati sulla mucosa del piccolo intestino da trattamenti prolungati con FANS e i meccanismi molecolari che generano tale danno. Lo studio pubblicato su Journal Biochemical Nutrition focalizza anche nuove strategie per prevenire tale deterioramento.

I FANS, compreso l’acido acetilsalicilico danneggiano anche la parete intestinale. Gli effetti avversi dovuti ai FANS sono stati analizzati finora soprattutto a livello di duodeno e stomaco mentre ci sono pochi studi che hanno evidenziato l’effetto nocivo a livello di piccolo intestino.

I nuovi sviluppi che vengono dalla tecnologia endoscopica hanno permesso di osservare la mucosa intestinale con maggiori dettagli; utilizzando la tecnica endoscopica con palloncino, doppio o singolo, e una video capsula endoscopica si è riusciti a visualizzare il danno a livello di piccolo intestino dovuto a FANS generato con una frequenza relativamente alta.

Grazie alla tecnologia della video capsula, ad esempio, è stato visto che il 68% di 40 volontari sani subivano un danno della mucosa intestinale dopo 14 giorni di terapia con diclofenac ed omeprazolo.
La tipologia di danno della mucosa è vario: ulcere superficiali rotonde, ulcere perforanti, ulcere ad anello, ulcere di forma irregolare, ulcere longitudinali, stenosi membranosa, perforazione e spesso possono anche trovarsi più lesioni in punti differenti.

Per la diagnosi sono utili l’endoscopia a palloncino e quella a video capsula. Quest’ultima risulta meno invasiva e attraverso di essa oggi si può valutare, con dei criteri che identificano il punteggio di Lewis, l’efficacia di farmaci muco-protettivi verso il danno indotto da FANS.
L’endoscopia a palloncino permette, invece, di esaminare ancora più nel dettaglio la lesione e di effettuare una terapia endoscopica come la dilatazione del palloncino nel caso di stenosi intestinale e l’emostasi endoscopica per sanguinamenti della mucosa.

Nei casi di angioectasia con lieve sanguinamento si può ricorrere alla coagulazione con argon plasma (APC) che è un sistema sicuro di distruzione termica del tessuto superficiale. Altro metodo valido è l’iniezione di un agente sclerosante come il polidocanolo o l’etanolammina oleato attorno ai vasi, anche se tale tecnica omeostatica andrebbe maggiormente analizzata.
Per quanto concerne i meccanismi alla base del danno tissutale si possono fondamentalmente distinguere in meccanismi dipendenti dalle ciclossigenasi (COX) o COX-indipendenti.

Nel caso del meccanismo COX dipendente bisogna considerare che i FANS inibiscono l’attività delle COX bloccando la sintesi delle prostaglandine (PG) nella mucosa. In tal modo le PG non possono più esplicare il loro effetto di protezione della mucosa e quindi i FANS inducono danno. In particolare, il danno sulla parete è rilevante quando sono inibite entrambe le COX (1 e 2).

Nel caso del meccanismo COX indipendente, l’ipotesi è che i FANS liserebbero i fosfolipidi sulla superficie della mucosa e provocherebbero danno sui mitocondri delle cellule dell’epitelio intestinale. La distruzione dei mitocondri genererebbe un efflusso di calcio, produzione di radicali e aumentata permeabilità della mucosa che permetterebbe l’ingresso di acidi biliari, proteasi, batteri intestinali e tossine che, in ultima analisi, provocherebbero il danno per effetto di attivazione dei neutrofili.

L’indometacina, un noto FANS, induce la produzione di specie reattive dell’ossigeno nei mitocondri delle cellule epiteliali intestinali e l’apoptosi di queste cellule porterebbe al danneggiamento del tessuto. E’ stato riportato però che il l’indometacina non produrrebbe tale tossicità senza la presenza dei batteri intestinali e che il recettore toll-like (TLR-4) sarebbe anch’esso coinvolto nella genesi del danno tissutale riconoscendo lipopolisaccardi dei batteri gram negativi e mediando di conseguenza l’infiammazione.

Ci sarebbero, inoltre, anche differenze genetiche alla base della differente suscettibilità al danno della mucosa che coinvolgono il polimorfismo del citocromo CYP2C che metabolizza i FANS. Per cui non tutti i soggetti che assumono FANS mostrano deterioramento della mucosa.

Per quanto riguarda le possibilità di prevenzione del danno intestinale bisogna tener presente che i FANS selettivi per le COX2 potrebbero causare minor effetto erosivo sulla mucosa rispetto ai FANS non COX selettivi, anche se recentemente alcuni studi affermerebbero che non ci sono grandi differenze.

Il misoprostolo, analogo sintetico delle prostaglandine, esplica un effetto anti-infiammatorio e antichemiotattico nei confronti dei neutrofili per cui protegge la mucosa dal danno; purtroppo presenta effetti collaterali quali diarrea, dolore e gonfiore addominale.

Anche la sulfosalazina ha funzione anti-infiammatoria ma il suo effetto va esaminato attraverso tecniche endoscopiche visto che è collegato indirettamente alle perdite di sangue.
Alcuni antibiotici come metronidazolo ed ampicillina possono avere effetti protettivi ma la loro combinazione con i FANS può portare a resistenza batterica e diarrea.

Studi clinici recenti hanno avvalorato la bontà di un mucoprotettore, la repamipide, soprattutto se somministrato insieme all’omeprazolo. Nuovi studi stanno confermando l’efficacia di questa terapia.

Come agenti protettivi della mucosa intestinale vanno annoverati ovviamente gli inibitori della pompa protonica (PPI) anche se in alcuni casi come per l’omeprazolo non prevengono il danno da FANS in volontari sani ma solo in casi di problematiche cliniche. I PPI al momento sembrano i farmaci più promettenti per la difesa della mucosa quindi serviranno studi clinici appropriati su altri PPI per valutare il loro potenziale effetto protettivo.

Emilia Vaccaro

Handa O et al. The impact of non-steroidal anti-inflammatory drugs on the small intestinal epithelium. J. Biochem Nutr, Jan 2014 vol.54 (1) 2-6.
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