Efficacia a sicurezza di tenapanor nella sindrome dell'intestino irritabile

Gastroenterologia

I pazienti con sindrome dell'intestino irritabile con stipsi prevalente hanno trovato beneficio grazie al trattamento con tenapanor, un first in class. Lo studio in questione, multicentrico, di fase 3, condotto su 593 pazienti, è stato presentato alla Digestive Disease Week 2018 e ha dimostrato efficacia e sicurezza del trattamento.

I pazienti con sindrome dell'intestino irritabile con stipsi prevalente hanno trovato beneficio grazie al trattamento con tenapanor, un first in class. Lo studio in questione, multicentrico, di fase 3, condotto su 593 pazienti, è stato presentato alla Digestive Disease Week 2018 e ha dimostrato efficacia e sicurezza del trattamento.

La molecola di cui stiamo parlando, tenapanor è un inibitore dell’NHE3 e funziona aumentando il sodio nell'intestino.
NHE3 cioè scambiatore di sodio-idrogeno 3 (sodium–hydrogen exchanger 3 (NHE3) conosciuto anche come Sodium–hydrogen antiporter 3 or solute carrier family 9 member 3 (SLC9A3)) è una proteina che nell'uomo è codificata dal gene SLC9A3.


Questa proteina è localizzata sul lato apicale delle cellule epiteliali del tubulo prossimale del nefrone del rene, nella membrana apicale degli enterociti dell'intestino, nonché basolateralmente sulle cellule duodenali e pancreatiche responsabili del rilascio di HCO -3 nel lume duodenale.

È prevalentemente responsabile del mantenimento dell'equilibrio di sodio; in pratica importa un ione di sodio nel citosol di una cellula tubulare espellendo uno ione idrogeno dalla cellula nel lumen del tubulo prossimale. Il sodio all'interno della cellula tubulare può quindi essere mantenuto dall'organismo piuttosto che escreto nelle urine.

Attraverso questa inibizione, tenapanor riduce l'assorbimento di sodio nell'intestino, causando un aumento del volume del liquido intestinale e un tempo di transito più breve, attenuando così la consistenza delle feci e aumentando la frequenza del movimento intestinale.
Lo studio attuale è un trial di 26 settimane per valutare l'efficacia e la sicurezza di tale farmaco in IBS-C (T3MPO-2).

Ha arruolato 593 pazienti in 114 centri degli Stati Uniti. I pazienti iscritti hanno soddisfatto i criteri di Roma III per IBS-C e avevano una frequenza CSMB media inferiore a 3/settimana.
I ricercatori hanno trattato e seguito i pazienti per 26 settimane, sebbene l'endpoint primario si sia verificato dopo 12 settimane di trattamento e 481 dei pazienti arruolati sono rimasti nello studio per 26 settimane.

Al basale, i pazienti avevano una media di 0,12 CSBM/settimana e un punteggio medio del dolore addominale di 6,26, indicativo di dolore addominale da moderato a severo. Queste caratteristiche hanno identificato i pazienti arruolati come "nello spettro più severo di ciò che vediamo nella pratica clinica", ha osservato Chey.

I risultati dello studio hanno raggiunto l'endpoint primario, la percentuale di pazienti con una risposta combinata consistente in un calo di almeno il 30% rispetto al basale nel dolore addominale segnalato e un aumento di almeno un movimento intestinale spontaneo completo (CSBM) a settimana nelle 6 delle prime 12 settimane di trattamento.
Questa risposta combinata si è verificata nel 37% dei pazienti trattati con tenapanor alla dose di 50 mg per via orale, rispetto a un tasso del 24% tra i pazienti di controllo (placebo), una differenza statisticamente significativa, secondo gli autori.

Gli endpoint secondari includevano l'endpoint combinato con il tasso target di CSBM raggiunto in almeno 9 delle prime 12 settimane, il 18% sul farmaco attivo e il 5% sul placebo e in almeno 13 delle 26 settimane sul trattamento, il 36% in tenapanor e il 24% sul placebo. Dopo 26 settimane di trattamento, il 55% dei pazienti trattati con tenapanor si è dichiarato abbastanza soddisfatto o molto soddisfatto del trattamento, rispetto al 33% dei pazienti sottoposti a controllo placebo.

“Questi dati combinati con i risultati di uno studio aggiuntivo di fase 3 e uno studio di fase 2 andranno alla Food and Drug Administration verso la fine del 2018 all’interno di una domanda di approvazione commerciale per tenapanor” come ha precisato William D. Chey, professore di medicina e direttore del Laboratorio di fisiologia GI presso l'Università del Michigan ad Ann Arbor
"Tenapanor potrebbe rappresentare una nuova opzione terapeutica efficace" per i pazienti con sindrome dell'intestino irritabile con stipsi prevalente (IBS-C), ha aggiunto Chey.

L'effetto avverso più comune osservato nei pazienti trattati con tenapanor è stata la diarrea, che si è verificata nel 16% dei pazienti trattati con farmaci e nel 4% dei controlli. "Penso che la diarrea sia un effetto avverso atteso", ha sottolineato Chey.
Complessivamente, gli effetti avversi correlati al trattamento si sono verificati nel 23% dei pazienti trattati con tenapanor e nel 9% dei controlli, effetti avversi gravi si sono verificati nel 4% dei pazienti trattati con tenapanor e nel 3% dei controlli e gli effetti avversi che hanno portato all'interruzione del trattamento si sono verificati nell’ 8% del gruppo tenapanor e nell'1% dei controlli.

Oltre alla diarrea, gli altri effetti avversi più comuni associati al trattamento con tenapanor sono stati la distensione addominale, nel 3% e la flatulenza, anche nel 3%.

La CBT domiciliare ha migliorato significativamente i sintomi dell'IBS.
Chey e i suoi colleghi hanno precedentemente riportato i risultati di uno studio di fase 2 su tenapanor (Am J Gastroenterol, 2017 Feb; 112 [2]: 763-74), e da uno studio di fase 3 con 606 pazienti; i risultati di queste analisi sono stati riportati a una riunione a fine 2017 ed erano simili a quelli del nuovo studio.