L'epatite autoimmune (AIH) e il danno epatico farmaco-indotto (DILI) sono due diverse entità nosologiche, similari nella presentazione clinica e nelle immagini immunologiche, caratterizzate da esordio acuto, una sintomatologia improvvisa al momento della presentazione, test altamente alterati della funzionalità epatica e positività agli autoanticorpi. 

Distinguerle non è sempre facile ma uno studio condotto da un gruppo italiano di ricerca italiano e pubblicato sulla rivista Digestive and Liver Disease ha analizzato dei criteri per differenziare all’interno dell’epatite autoimmune i casi in cui possa essere indotta da farmaci da quella idiopatica.

Più di 1000 farmaci e prodotti a base di erbe sono stati descritti come causa di Dili, con una dose-dipendenza, o più frequentemente, una tossicità idiosincratica. Tra questi antimicrobici, interferone, infliximab e statine possono indurre danno epatocellulare che mima un danno autoimmune a livello epatico, e la stessa possibilità è stata anche suggerita per i prodotti a base di erbe.

La DILI è anche il motivo principale del ritiro di farmaci dal mercato, oltre a essere la causa più comune di fallimento che conduce all’epatite fulminante sia negli Stati Uniti che in Europa.

Tuttavia, gli autoanticorpi nel DILI sono spesso negativi. La diagnosi può essere difficile, soprattutto dal punto di vista istologico, dato il ruolo cruciale giocato dalla reazione immunologica.

Le caratteristiche istologiche e serologiche dei pazienti con epatite autoimmune dovuta a DILI sono in generale indistinguibili da quelle della AIH (epatite autoimmune idiopatica) con l’unica differenza data dall’outcome favorevole nel caso di pazienti con DI-AIH. Quest’ultima è maggiormente presente nelle donne, con esordio acuto ma senza segni di danno epatico cronico alla presentazione (diversamente dalla AIH idiopatica) , per tale motivo la valutazione clinica è la migliore opzione di diagnosi.
Ad oggi non esistono dei criteri diagnostici considerati universali per distinguerle anche se un recente lavoro ha identificato tre diverse entità: AIH con DILI, AIH farmaco indotta (DI-AIH) e DILI immuno-mediata.

In questo studio, un gruppo di ricercatori italiani dell’Università di Palermo hanno valutato la frequenza, il decorso clinico, le
caratteristiche istologiche e gli esiti di una coorte di pazienti sofferenti di DI-AIH dovuta a farmaci o prodotti di erboristeria.

Come hanno evidenziato gli stessi autori: “Abbiamo analizzato retrospettivamente tutte le cartelle cliniche dei pazienti ammessi alla nostra Unità tra il gennaio 2000 e December2011. Tutti i pazienti con una diagnosi di Dili sono stati sottoposti a test clinici, di laboratorio e di imaging, insieme all’analisi istologica del fegato.”

La diagnosi di Dili è stata effettuata secondo i criteri di consenso che dimostrano relazioni cronologiche tra l’assunzione di droga e l'insorgenza di epatite e la presenza di una delle seguenti condizioni: (1) alanina aminotransferasi (ALT) 5 volte superiore il limite della normalità (ULN) ; (2) livelli 2 volte superiori all’ULN per la fosfatasi alcalina (ALP); (3) 3 volte superiore all’ULN per l’ALT ≥3 con concentrazioni simultanee di bilirubina superiori a 2 volte l’ULN.

Il modello di danno epatico è stato valutato attraverso l’R value R= (ALT / ULN) / (ALP / ULN).

La diagnosi di DI-AIH è stata eseguita secondo criteri di consenso che sono stati dettagliati nell’articolo.
Dei 10.270 pazienti ricoverati nella nostra Unità tra gennaio 2000 e dicembre 2011, solo 136 (1.3%) sono stati dimessi con una diagnosi di Dili. Tra questi, 52/136 (38.2%) erano positivi per l’NOSAs (profilo di autoanticorpi non organo specifico comprendente anticorpi anti-mitocondri (AMA), anticorpi anti-muscolo liscio (SMA), anticorpi anti microsomi epatici e renali (LKM), mentre 12/136 (8.8%) sono stati diagnosticati come ADI-AIH in base alla storia clinica, al pattern di autoanticorpi e all'esame istologico.

Dopo la dimissione, tutti i pazienti avevano un regolare follow-up (ogni 3 mesi) e sono stati contattati anche telefonicamente per aggiornare i risultati.
Nel totale dei pazienti con Dili, 8 (66,7%) avevano ittero al momento del ricovero.

Tra i pazienti con una diagnosi di DI-AIH, i danni al fegato si erano sviluppati in associazione temporale con l'assunzione di farmaci alla dose raccomandata. Nove dei 12 (75%) presentavano lesioni epatiche acute, e tutti erano con ittero. Il tempo di insorgenza del danno epatico e la durata della terapia variava da 3 giorni a 8 settimane. Solo 3 pazienti non avevano un punteggio AIH ≥6. Per questi, la diagnosi di DI-AIH si basava sul giudizio clinico del medico curante.

Dieci dei 12 pazienti (83.3%) avevano mostrato un modello di danno epatico di tipo epatocellulare, uno colestatico, gli altri misti.

Il danno epatico era stato causato da farmaci anti-infiammatori non-steroidei (FANS) (nimesulide / ketoprofene) in 5 casi, e da farmaci antimicrobici (amoxicillina e acido clavulanico / ceftriaxone) in 3.

In un caso, l'agente eziologico era stato il tè verde, in un altro il dimetoato, un insetticida organofosforico. Il danno epatico colestatico è stato rilevato in un paziente, che era stato esposto alla nimesulide e al ketoprofene; un danno epatico misto è stato osservato dopo l'assunzione di Hypericum perforatum.

Le biopsie epatiche hanno mostrato un modello coerente di epatite autoimmune farmaco-indotta, caratterizzato da una grave infiammazione portale e infiltrati linfoplasmatici. Il gruppo epatite autoimmune farmaco-indotta mostrava una durata più breve di assunzione di farmaci, e alti livelli di transaminasi e gamma globuline.
Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia immunosoppressiva con successiva remissione clinica, e cinque avevano raggiunto una remissione libera da steroidi.

In conclusione, tutti questi dati supportano l’importanza di una corretta distinzione della DI-AIH nel gruppo DILI, enfatizzando il ruolo centrale della biopsia nella diagnosi, prognosi e follow up. una diagnosi di epatite autoimmune farmaco-indotta era piuttosto raro nella nostra coorte, e il pattern clinico era simile all’ epatite autoimmune idiopatica. Grave infiammazione portale, una preminente localizzazione portale delle plasmacellule, la formazione di “rosette” e grave necrosi focale erano significativamente più frequenti nei pazienti con epatite autoimmune farmaco-indotta rispetto al danno epatico indotto da farmacie potevano consentire una distinzione tra le due. Mancando ad oggi dei criteri universalmente accettati per distinguerle è il medico clinico a giocare un ruolo cruciale nella diagnosi e nella corretta gestione.

Emilia Vaccaro

Licata A. et al.Clinical features and outcomes of patients with drug-induced autoimmune hepatitis: A retrospective cohort study. Dig Liver Dis. 2014 Sep 12. pii: S1590-8658(14)00660-4. doi: 10.1016/j.dld.2014.08.040.
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