La budesonide somministrata oralmente in combinazione con l’azatioprina induce la remissione dell’epatite autoimmune in pazienti pediatrici e può essere considerata una valida alternative alla terapia con prednisone. Di questo ne sono certi i ricercatori dell’European Autoimmune Hepatitis-Budesonide Study Group” che hanno reso nota la notizia sulla rivista The Journal of Pediatrics (1).

L’epatite autoimmune (AIH) è una malattia del fegato cronico-progressiva associata ad alta morbosità e mortalità (2). E’ una malattia che interessa tutte le età e in modo particolare colpisce il sesso femminile. Si dimostra molto aggressiva nei bambini e negli adolescenti (3,4) e se non viene adeguatamente trattata ha una percentuale di sopravvivenza bassissima, 50% a 5 anni e 10% a 10 anni.

La terapia con corticosteroidi da soli o in combinazione con l’azatioprina induce remissione e aumenta la sopravvivenza (5). La terapia con steroidi però non cura la malattia e frequentemente si verificano ricadute dopo l’interruzione del trattamento. Per tale motivo molti bambini continuano la terapia con azatioprina e di conseguenza i tempi di trattamento sono molto lunghi e il rischio di eventi avversi aumenta.
Ci sono pochi studi sull’efficacia di altre terapie immunosoppressive: la ciclosporina A induce la remissione biochimica nei bambini ma nessuno dei pazienti soddisfa tutti i criteri per interrompere la terapia; il tacrolimus ha dimostrato un’ efficacia limitata nei bambini senza raggiungere la remissione completa; il micofenolato mofetile va considerato come terapia di salvataggio nei bambini resistenti all’ immunosoppressione classica. Inoltre, tutti questi farmaci inducono considerevoli effetti collaterali per cui non vengono utilizzati nella terapia di prima linea.

L’alternativa che sembra più valida al prednisone è l’uso di steroidi topici come la budesonide che presenta il 90% di effetto di primo passaggio nel fegato non cirrotico. Gli studi ad oggi pubblicati sull’efficacia della budesonide nell’AIH mostrano risultati discordanti o sono stati condotti su un numero limitato di pazienti. Un unico studio su grandi numeri, multicentrico e randomizzato, che ha coinvolto gli stessi autori del presente lavoro, ha dimostrato che la budesonide combinata con l’azatioprina raggiunge e mantiene la remissione nel 60% dei pazienti non cirrotici con AIH e con una bassa incidenza di effetti avversi (6).

L’obiettivo principale del presente studio, in doppio cieco, è stato quello di confrontare la budesonide orale con il prednisone orale in combinazione con l’azatioprina somministrati per 6 mesi e valutare i risultati dopo ulteriori 6 mesi di trattamento con la sola budesonide, in bambini ed adolescenti con AIH.
Sono stati arruolati 208 pazienti con un’età compresa tra i 9 e i 17 anni. La diagnosi di AIH è stata fatta considerando i criteri del Gruppo internazionale sull’epatite autoimmune. Ai pazienti arruolati era stata appena diagnosticata l’ AIH oppure avevano avuto una ricaduta di una AIH precedentemente diagnosticata; avevano livelli doppi rispetto al limite della normalità per alanina aminotrasferasi (ALT) e aspartato aminotrasferasi (AST) ed elevati livelli di gammaglobuline e IgG. Lo studio è stato diviso in due fasi, A e B. Durante la fase A i pazienti sono stati trattati con budesonide (3mg per 3 volte al giorno o 3 mg due volte al giorno dopo la remissione biochimica) oppure prednisone (40 mg al giorno come dose inziale abbassata a 10 mg al giorno secondo la risposta al trattamento).

I pazienti in fase A che mostravano remissione biochimica dopo 3 mesi dal trattamento (normalizzazione dei valori di AST ed ALT) passavano alla fase B. I pazienti in fase A che dopo 6 mesi non mostravano remissione passavano alla fase B a discrezione del ricercatore. Durante la fase B i pazienti venivano trattati con budesonide (3 mg, 2 o 3 volte al giorno). L’azatioprina invece veniva somministrata alla dose di 1-2 mg/Kg/al giorno sia durante la fase A che durante la fase B.
Dei 208 pazienti arruolati, 46 hanno completato la fase A (11 di questi erano maschi e 35 femmine); la fase B , invece, è stata completata da 18 su 19 pazienti nel gruppo budesonide e da 24 su 27 pazienti nel gruppo prednisone. La percentuale di femmine del gruppo budesonide era il 58%, più bassa rispetto al gruppo trattato con prednisone (89%) come anche la percentuale di pazienti con AIH di nuova diagnosi, 32% e 63% rispettivamente.

Il primo obiettivo della fase A e cioè la risposta completa, senza effetti collaterali collegabili al trattamento con steroidi, è stata raggiunta dal 16% dei pazienti trattati con budesonide e dal 15% dei trattati con prednisone. La remissione biochimica si è ottenuta nel 32% nel gruppo budesonide e nel 33% di quello prednisone. Alla fine della fase B si è ottenuta remissione completa e biochimica nel 50% dei pazienti trattati con budesonide e nel 42% dei trattati con prednisone, differenze non statisticamente significative.
La concentrazione di ALT diminuiva da 338 U/L (tempo 0) a 53 U/L (mese 6) nel gruppo budesonide e da 510 U/L a 74 U/L nel gruppo prednisone, con una diminuzione tempo dipendente più velocemente nei trattati con prednisone, ma senza raggiungere differenze significative statisticamente. La concentrazione media di IgG diminuiva in entrambi i gruppi con una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi a 4 settimane (2260 vs 1750 mg/dL; p<0.016).

Entrambi i trattamenti sono stati ben tollerati, nella fase A si sono verificati 19 eventi avversi con budesonide e 27 con prednisone tra cui volto a luna piena (11% vs 44%), acne (21% vs 26%), strie sulla pelle (5% vs 11%). Al mese 6  i pazienti che non mostravano effetti collaterali collegabili al trattamento con steroidi erano 53% nel gruppo trattato con budesonide rispetto al 37% dei trattati con prednisone, invece, al mese 12 non c’erano differenze tra i gruppi e la percentuale di pazienti senza effetti collaterali arrivava al 95%. Alla fine della fase A i pazienti con budesonide avevano perso meno peso rispetto ai trattati con prednisone (1.2 vs 5.1 Kg).

La risposta al trattamento che si osserva in questo studio è inferiore all’80% mostrato da studi precedenti sui bambini (7,8,9). Questa differenza però va attribuita alla definizione che ogni gruppo dà di “risposta al trattamento”; in questo studio, infatti, gli autori intendono come risposta efficace la normalizzazione dei parametri ALT, AST e l’assenza di effetti collaterali riferibili al trattamento con steroidi. In altri studi, invece, sono state considerate solo la normalizzazione dell’ ALT oppure dell’attività dell’AST.
In questo studio, inoltre, la somministrazione di azatioprina è stata cominciata subito all’inizio dello studio, tale procedura non è generalmente raccomandata per la potenziale epatotossicità e di questo fattore va tenuto in considerazione nella valutazione globale dello studio.

In conclusione, gli autori evidenziano come il trattamento con budesonide e con prednisone producono la stessa percentuale di remissione della malattia anche considerando la remissione biochimica; inoltre, pazienti che passano, dopo 6 mesi dal trattamento con prednisone, alla budesonide continuano a migliorare confermando il ruolo di mantenimento della remissione da parte della budesonide.
Emilia Vaccaro

BIBLIOGRAFIA

1.    Woynarowski M, Nemeth A, Baruch Y, Koletzko S, Melter M, Rodeck B, Strassburg CP, Prӧls M, MD8, Wozniak M, Manns M, on behalf of the European Autoimmune Hepatitis-Budesonide Study Group* Budesonide versus Prednisone with Azathioprine for the Treatment of Autoimmune Hepatitis in Children and Adolescents. J Pedriatr 2013; 163:1347-53)
leggi
2.    Desmet VJ, Gerber M, Hoofnaagle JH, Manns M, Scheuer PJ. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging. Hepatology 1994;19:1513-20.
3.     Mieli-Vergani G, Vergani D. Autoimmune hepatitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011;8:320-9.
4.    Oettinger R, Brunnberg A, Gerner P, Wintermeyer P, Jenke A, Wirth S. Clinical features and biochemical data of Caucasian children at diagnosis of autoimmune hepatitis. J Autoimmun 2005;24:79-84.
5.    Lamers MM, van Oijen MG, Pronk M, Drenth JP. Treatment options for autoimmune hepatitis: a systematic review of randomized controlled trials. J Hepatol 2010;53:191-8.
6.    Manns MP, Woynarowski M, Kreisel W, Lurie Y, Rust C, Zukerman E, et al. Budesonide induces remission more effectively than prednisone in a controlled trial of patients with autoimmune hepatitis. Gastroenterology 2010;139:1198-206.
7.    Della Crote C, Sartorelli MR, Sindoni CD, Giorlami E, Giovannelli L, Comparcola D, et al Autoimmune hepatitis in children: an overview of the disease focusing on current therapies. Eur J Gastroenterol Hepatol 2012;24:739-46.
8.    Roberts EA. Autoimmune hepatitis from the paediatric perspective. Liver Int 2011;31:1424-31
9.    Mieli-Vergani G, Heller S, Jara P, Vergani D, Chang MH, Fujisawa T, et al. Autoimmune hepatitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;49:158-64

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