Epatite B cronica, nei pazienti con danno renale attenzione agli effetti avversi del "vecchio" tenofovir. #EASL 2018

Gastroenterologia

In una coorte di pazienti con epatite B cronica e insufficienza renale moderata o severa trattati con tenofovir disoproxil fumarato (TDF) o entecavir (ETV), solo quelli trattati con TDF hanno riportato una tubulopatia prossimale o una disfunzione tubulare prossimale o hanno richiesto l'interruzione del trattamento. Il dato č stato presentato a Parigi in occasione dell'International Liver Congress della European Association for the Study of Liver (EASL).

In una coorte di pazienti con epatite B cronica e insufficienza renale moderata o severa trattati con tenofovir disoproxil fumarato (TDF) o entecavir (ETV), solo quelli trattati con TDF hanno riportato una tubulopatia prossimale o una disfunzione tubulare prossimale o hanno richiesto l'interruzione del trattamento. Il dato è stato presentato a Parigi in occasione dell’International Liver Congress della European Association for the Study of Liver (EASL).

“Questi dati evidenziano la necessità di nuovi trattamenti per i pazienti con epatite B cronica e insufficienza renale” concludono gli autori, coordinati da Pietro Lampertico, della Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano. Una risposta a questo bisogno potrebbe presto arrivare da tenofovir alafenamide (TAF), un profarmaco del TDF sviluppato per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite B (HBV) cronica che di recente si è dimostrato altrettanto efficace, ma più sicuro a livello renale e osseo.

Attualmente, spiegano i ricercatori, ci sono pochi dati sulla sicurezza e l'efficacia di TDF ed ETV nei pazienti adulti con epatite B cronica con insufficienza renale moderata o grave e in quelli che mostrano una diminuzione della clearance della creatinina (eGFR < 50 ml/min) si raccomanda un aggiustamento del dosaggio di entrambi i farmaci quando i potenziali rischi del trattamento sono considerati superiori ai possibili benefici.

Per colmare, almeno in parte, questo gap informativo, Lampertico e i colleghi hanno condotto uno studio retrospettivo richiesto dalla European Medicines Agency su una coorte europea di 490 pazienti con epatite B cronica e insufficienza renale moderata o grave, nella quale hanno valutato la sicurezza, inclusa quella renale, e l'efficacia di TDF ed ETV.
Allo studio hanno partecipato 54 centri di Francia, Germania, Italia, Spagna e Regno Unito e i partecipanti erano soggetti monoinfetti di almeno 18 anni che avevano manifestato almeno un episodio di insufficienza renale moderata o grave con una clearance della creatinina (secondo la formula di Cockcroft Gault) di 20-60 ml/min mentre erano in trattamento con TDF o ETV in un qualsiasi momento tra l’aprile 2008 e il dicembre 2015.

Gli eventi avversi di particolare interesse comprendevano la tubulopatia prossimale e la disfunzione tubulare renale, gli eventi avversi renali che portavano alla sospensione del trattamento, gli eventi avversi renali gravi e il declino della funzionalità renale, se riportato come evento avverso non grave.

Dai pazienti analizzati, il 67% era stato trattato con TDF e il 33% con ETV. Il periodo medio di osservazione è stato di 3,3 anni.
Il 30% dei pazienti del gruppo trattato con TDF e il 58% di quelli trattati con ETV erano naïve al trattamento. All'inizio del periodo di osservazione, rispettivamente il 38% e il 23% dei pazienti presentava evidenze cliniche di cirrosi, il 5% e l'8% evidenze di malattia epatica scompensata, circa il 90% era HBeAg negativo e rispettivamente il 40% e il 57% presentava compromissione renale.

I pazienti che a un certo punto del trattamento hanno dovuto ridurre il dosaggio sono stati il 48% nel gruppo trattato con TDF e il 27% in quello trattato con ETV.
L’incidenza degli eventi avversi di particolare interesse è risultata del 13% nei pazienti trattati con TDF contro 7% in quelli trattati con ETV (HR 1,8; IC al 95% 0,9-3,6). Tuttavia, solo i pazienti del primo gruppo (11) hanno sviluppato tubulopatia prossimale o disfunzione tubulare renale e 26 pazienti di questo stesso gruppo hanno dovuto interrompere il trattamento.

Inoltre, i pazienti con danno renale già all’inizio del trattamento con gli antivirali hanno mostrato un’incidenza degli eventi avversi di particolare interesse superiore a quelli che hanno sviluppato il danno renale quando il trattamento anti-epatite era già in atto.
Sul fronte degli outcome virologici, gli autori segnalano che al momento dell'ingresso nello studio l'88% dei pazienti trattati con TDF e il 73% di quelli trattati con ETV erano in una condizione di soppressione virale (HBV DNA < 69 IU/ml) e che non si sono osservate differenze nei tassi di soppressione virologica nel tempo tra i due bracci dello studio.

Sulla base di questi dati, Lampertico e i colleghi concludono che nel complesso lo studio non ha evidenziato differenze significative fra i due trattamenti sul piano della sicurezza; tuttavia, nei pazienti trattati con TDF si è osservata un’incidenza superiore di eventi avversi di particolare interesse e, tra questi, la tubulopatia prossimale e la disfunzione tubulare renale si sono manifestate solo in questo gruppo.

“I risultati” scrivono i ricercatori “sono coerenti con il profilo di sicurezza noto sia di TDF sia di ETV descritto nelle rispettive schede tecniche e ed evidenziano l’importanza del monitoraggio della funzione renale e dell’aggiustamento del dosaggio per entrambi i farmaci”.
Infine, osservano Lampertico e i colleghi, la clearance della creatinina al basale più bassa nei pazienti trattati con ETV rispetto ai pazienti trattati con TDF sembrerebbe suggerire che i clinici nei pazienti in cui vi è una diminuzione della funzionalità renale preferiscono utilizzare il primo farmaco rispetto al secondo.

Tuttavia, ha sottolineato il professore ai microfoni di Pharmastar, “c’è un sottogruppo di pazienti che non può essere trattato con ETV e dovrebbe quindi essere trattato con TDF, ma può sviluppare o è a rischio più elevato di sviluppare un problema renale e anche un problema osseo. In questi pazienti, non potendo utilizzare ETV, l’unico farmaco utilizzabile sarà TAF, che al momento non è ancora disponibile. Questa è la posizione della comunità scientifica”.

TAF è un nuovo profarmaco del TDF sviluppato per il trattamento di pazienti con infezione da HBV cronica che in uno lavoro recente, pubblicato sul Journal of Hepatology, si è dimostrato efficace quanto TDF nel sopprimere la replicazione virale, ma più sicuro a livello renale e osseo anche a 2 anni dall’inizio del trattamento.


P. Lampertico, et al. Moderate and severe renal impairmentin EuropeanCHBpatients treated with TDF or ETV: a 7-year retrospective cohort study in 490 patients (on behalf of the ReCoRd investigators group). EASL 2018; abstract THU-053.

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