Gastroenterologia ed epatologia

Epatite B cronica, nuovi approcci terapeutici combinati

Per il trattamento dell’epatite B cronica sono necessari nuovi approcci terapeutici. A tal fine un gruppo di ricercatori tedeschi dell’Istituto di Virologia dell’Ospedale Universitario di Essen hanno valutato una serie di nuove combinazioni di antivirali e vaccini a scopo terapeutico che potrebbero essere introdotte nel prossimo futuro nella cura di questa patologia. Il lavoro è stato pubblicato sulla rivista Virologica Sinica.

L’esposizione al virus dell’HBV può comportare l’insorgenza di un infezione acuta come anche di una infezione cronica. L’infezione cronica è definita come la presenza nel siero dell’antigene di superficie per l’HBV (HBsAg) per più di sei mesi. Il 95% delle infezioni acquisite dagli adulti evolvono con una eliminazione spontanea del virus grazie all’azione delle cellule immunitarie T, mentre nel 95% dei neonati l’infezione evolve in cronica.

Per quanto riguarda la terapia farmacologica, ci sono stati notevoli sviluppi negli ultimi dieci anni. Ad oggi, ci sono due trattamenti antivirali disponibili per l’epatite B cronica: il trattamento con interferone pegilato alfa (PEG-IFNalfa) e il trattamento con analoghi nucleosidici (NA) come la lamivudina e l’entecavir (ETV). Il trattamento con PEG-IFNalfa comporta diversi effetti collaterali ed agisce solo nel 30% dei pazienti. Nel caso degli NA le condizioni cliniche migliorano ma c’è un rimbalzo della viremia dopo cessazione della terapia antivirale.

I ricercatori tedeschi hanno quindi evidenziato la necessità di nuove terapie. Come base nella scelta di queste nuove terapie ci deve essere la consapevolezza che l’eliminazione del virus è garantita da una forte risposta a cellule T multi-specifica. La deplezione di  cellule CD8 negli scimpanzé e l’esaurimento funzionale delle cellule CD8, durante un’infezione acuta da HBV, comportava una persistenza della viremia.

Per trattate l’epatite B cronica sono quindi necessarie delle strategie basate su nuove tipologie di vaccinazione. Qual è l’attuale situazione riguardo agli studi su questo tipo di trattamento?

Per quanto riguarda i trattamenti basati sui vaccini convenzionali verso l’HBsAg, l’antigene di superficie, si ottiene un effetto antivirale transitorio che potrebbe non controllare pienamente la replicazione del virus.

La terapia di vaccinazione basata sul complesso immunogenico (IC) composto dal HBsAg e anti-HBs umano stimola una forte risposta a cellule T, comporta la sieroconversione dell’ HBeAg nel 21.8% dei pazienti trattati (con 6 vaccinazioni) in fase IIB di studi clinici ma nella fase III tale trattamento non si è dimostrato efficace.

Il vaccino a DNA, invece, comporta una vasta gamma di tipologie di risposta immunitaria. Sono stati, quindi, fatti diversi studi clinici per valutare l’efficacia del vaccino a DNA plasmidico che ne hanno dimostrato la sicurezza; purtroppo nei casi in cui questi vaccini esprimono solo l’HBsAg non riescono a sopprimere la replicazione virale.

Sembra, quindi, che la vaccinazione da sola non riesca a controllare l’infezione da HBV. Per cui i ricercatori hanno puntato sulla combinazione della vaccinazione con altri trattamenti, ad esempio con gli analoghi nucleosidici.

In teoria, il trattamento con lamivudina potrebbe ripristinare la responsività delle cellule T nei pazienti con HBV cronica in cui l’alta carica virale inibisce profondamente la funzione delle cellule T specifiche per l’HBV. In tale maniera, diminuendo la carica virale con la lamivudina si faciliterebbe l’induzione della risposta immunitaria attraverso l’uso dei vaccini.

Quando i ricercatori hanno applicato tale ipotesi in studi sul virus dell’epatite nelle marmotte (WHV) hanno visto che in realtà il trattamento con lamivudina combinata al vaccino non riesce a ridurre la viremia e ad indurre la risposta anticorpale anche aggiungendo la vaccinazione IC alla terapia. Modificando il protocollo e sostituendo la lamivudina con l’ETV, invece, i ricercatori hanno assistito ad una potente soppressione della replicazione del virus senza un ritorno della viremia che veniva bloccata dal trattamento contemporaneo con la vaccinazione. Questo risultato è di rilievo in quanto sottolinea l’importanza del trattamento combinato tra vaccinazione terapeutica e potenti antivirali come l’ETV. Stesso risultato è stato ottenuto con un altro potente antivirale, la clevudina, somministrata sempre in combinazione alla vaccinazione terapeutica.

Studi clinici sull’uomo, in alcuni casi sono in accordo con quanto dimostrato nell’animale di laboratorio in altri meno. In uno studio clinico su 72 pazienti si è osservata una percentuale di sieroconversione del 56% nei pazienti che avevano ricevuto la terapia combinata con vaccino e lamivudina rispetto al 16% dei pazienti trattati in monoterapia con la sola lamivudina; mentre in uno studio su un campione maggiore di pazienti (195) è stata vista una risposta linfoproliferativa aumentata con la terapia combinata ma nessun aumento della sieroconversione.

A questo punto i ricercatori tedeschi hanno puntato ad analizzare e sperimentare strategie con vaccini più efficaci, ad esempio vaccini con virus attenuati; sono stati fatti diversi studi con vettori virali ricombinanti che esprimono l’antigene eterologo tra cui studi negli scimpanzé che hanno dimostrato per la prima volta la sicurezza ed i benefici terapeutici dei vettori ricombinanti virali per il trattamento dell’infezione cronica da HBV.

E’ stata anche valutata la “DNA prime-recombinant adenoviruses (AdVs) boost vaccination strategy” in cui è stato utilizzato un nuovo plasmide a DNA (pCGWHc) che esprime in maniera efficiente il WHcAg (antigene dell’epatite B delle marmotte) e che induce una potente risposta delle cellule CD8. Tale risposta viene ancora di più aumentata dal ricombinante AdVs esprimente il WHcAg; con tale trattamento combinato si è ottenuto un effettivo controllo dell’infezione. Quando a tale terapia è stato aggiunto anche il trattamento con ETV si è ottenuta una prolungata soppressione della replicazione del virus.

La terapia attraverso la vaccinazione abbinata all’antivirale è stata provata anche in combinazione con anticorpi che generano il blocco del recettore PD-L1. Questa tripla terapia si basa sul fatto che il blocco in vivo del recettore PD-1 aumenterebbe l’immunità a cellule T specifica contro il virus e porterebbe alla risoluzione dell’infezione. Quindi, gli animali (marmotte) hanno ricevuto il trattamento antivirale con ETV per 28 settimane per sopprimere la replicazione del virus, dalla settimana 12 hanno ricevuto 12 immunizzazioni intramuscolari con plasmidi a DNA che esprimevano il WHcAg, ma anche il WHAsAg. Nella settimana 24 poi sono stati trattati con anticorpi contro PD-L1 per 3 volte. Questa nuova terapia ha soppresso in maniera potente la replicazione del virus con lo sviluppo di anticorpi specifici ed eliminazione completa del virus.

Ivan Gardini, presidente dell’EpaC (Associazione Onlus per la protezione delle epatiti, cirrosi e tumore al fegato), ha commentato questo lavoro per PharmaStar sottolineando come “un vaccino terapeutico per l’epatite B, o una qualsiasi strategia terapeutica combinata - se davvero funzionale, sarebbe una svolta epocale per la cura dei malati di epatite B con una ricaduta a livello mondiale senza precedenti”.

In conclusione, in base a questi risultati potranno essere disegnati nuovi trattamenti terapeutici per aumentare la funzione delle cellule T nei pazienti infetti da HBV.

Emilia Vaccaro


Liu J, Kosinska A, Lu M, Roggendorf M. New therapeutic vaccination strategies for the treatment of chronic hepatitis B. Virol Sin. 2014 Feb;29(1):10-6.
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