Epatite B cronica, switch da tenofovir fumarato a tenofovir alafenamide. Stessa efficacia ma pił sicuro su ossa e reni #EASL2019

I pazienti con epatite B cronica e soppressione virologica in trattamento con tenofovir disoproxil fumarato che sono passati alla terapia con tenofovir alafenamide, hanno ottenuto un'efficacia a 48 settimane non inferiore e hanno beneficiato di meno effetti collaterali a livello renale e osseo. I risultati di uno studio di fase III sullo switch terapeutico sono stati presentati al congresso della European Association For The Study Of The Liver (EASL) 2019 di Vienna, in Austria.

I pazienti con epatite B cronica e soppressione virologica in trattamento con tenofovir disoproxil fumarato che sono passati alla terapia con tenofovir alafenamide, hanno ottenuto un’efficacia a 48 settimane non inferiore e hanno beneficiato di meno effetti collaterali a livello renale e osseo. I risultati di uno studio di fase III sullo switch terapeutico sono stati presentati al congresso della European Association For The Study Of The Liver (EASL) 2019 di Vienna, in Austria.

Tenofovir alafenamide (TAF) è un profarmaco di tenofovir approvato di recente per il trattamento dell’epatite B cronica (CHB). Ha il vantaggio di una maggiore stabilità a livello plasmatico, consente una somministrazione di tenofovir più mirata al fegato e una riduzione dei livelli circolanti di tenofovir rispetto al tenofovir disoproxil fumarato (TDF) alle dosi approvate.

«TAF è stato sviluppato in modo da migliorare ulteriormente il TDF, una molecola disponibile da circa 10 anni nella pratica clinica» ha spiegato a Pharmastar il professor Pietro Lampertico, Direttore UOC di Gastroenterologia ed Epatologia Fondazione IRCSS Cà Granda - Ospedale Maggiore Policlinico di Milano. «In effetti TDF si è dimostrato estremamente efficace, ma in un sottogruppo di pazienti può creare problemi renali glomerulari e tubulari e questo a sua volta può determinare un problema osseo come osteopenia o osteoporosi».

«Sono già stati pubblicati degli studi in cui TAF, in pazienti con epatite B mai trattati in precedenza, si è dimostrato ugualmente efficace rispetto a TDF ma più sicuro dal punto di vista renale e osseo. Se questo aspetto era noto, ancora non sapevamo se i pazienti trattati già da anni con TDF potessero beneficiare della migliore tollerabilità e sicurezza di TAF».

Studio su pazienti già in terapia con TDF
La sperimentazione di fase III ha coinvolto 488 pazienti con epatite B cronica in trattamento con TDF per almeno 48 settimane in 42 siti in 8 paesi.

«Abbiamo avuto l’onore di coordinare questo studio internazionale che ha arruolato pazienti in tutto il mondo, in trattamento con TDF da anni e soppressi dal punto di vista virologico - un’altra grande novità rispetto agli studi precedenti - che sono stati randomizzati a continuare TDF per un anno o a iniziare TAF» ha affermato Lampertico.

I pazienti sono stati randomizzati 1: 1 a ricevere TAF 25 mg o TDF 300 mg una volta al giorno per 48 settimane, al termine delle quali tutti i pazienti hanno ricevuto TAF in aperto per ulteriori 48 settimane. L'analisi primaria di efficacia era la proporzione di pazienti con Dna dell’HBV di almeno 20 UI/ml alla settimana 48 sulla base dell'algoritmo Snapshot modificato definito dall’Fda.

Obiettivo dello studio era dimostrare la non inferiorità dell'efficacia di TAF rispetto a TDF, con un margine del 4%. Gli endpoint secondari di sicurezza prespecificati sono stati valutati in sequenza: variazioni della densità minerale ossea (BMD, bone mineral density) dell'anca e della colonna vertebrale e cambiamenti della clearance stimata della creatinina in base all’equazione di Cockcroft-Gault (eGFRCG).

I marcatori del turnover osseo e della funzione tubulare renale sono stati valutati in serie. La resistenza virale è stata valutata per popolazione mediante sequenziamento dei pazienti che hanno manifestato un “virologic breakthrough”, ovvero la prima manifestazione di resistenza ai farmaci antivirali, oppure viremia al momento della sospensione della terapia.

Miglioramento renale e osseo
Al basale i gruppi TAF e TDF erano simili: età media 52 anni (22% ≥ 60 anni), 71% maschi, 82% asiatico, 68% HBeAg-negativo e alanina amino transferasi (ALT) mediana 23 U/l. L’eGFRCG mediano era di 90,5 ml/min, il 45% e il 50% dei pazienti presentava una BMD bassa rispettivamente dell'anca e della colonna vertebrale in base ai punteggi T. La durata mediana della precedente terapia con TDF era di 222 settimane.

Al termine dello studio, TAF ha dimostrato un'efficacia non inferiore a TDF, con una percentuale simile (0,4%) di HBV Dna ≥20 UI/ml alla settimana 48.

Inoltre ha comportato un aumento della BMD dell'anca/colonna vertebrale con un minore impatto sui marcatori di turnover osseo, mentre lo switch da TDF a TAF ha evidenziato anche un aumento dell’eGFRCG e una riduzione dei marcatori della funzione tubulare. Le percentuali di eventi avversi di grado ≥ 2 e gravi erano basse e simili tra i gruppi e non è stata osservata nessuna resistenza virale nei pazienti TAF (1,2%) e TDF (0,8%) testati.

«Questo studio per la prima volta ha dimostrato che passare da TDF a TAF ha mantenuto la risposta virologica ottenuta con TDF, un primo risultato importante che non era scontato», ha continuato Lampertico. «Altro dato importante è che nei pochi pazienti che avevano le transaminasi ancora alte nonostante una soppressione virologica completa con TDF, passare a TAF ha permesso di ottenere nel 50% dei casi una normalizzazione ulteriore delle transaminasi».

«Ma nel complesso i dati più importanti sono stati quelli relativi alla sicurezza. I pazienti randomizzati a TAF - ha aggiunto - non solo non hanno avuto un ulteriore peggioramento della funzione renale glomerulare e tubulare o della situazione ossea, ma addirittura hanno avuto una regressione di queste condizioni. Questo è veramente il primo studio che dimostra la possibilità di far regredire una patologia o gli effetti collaterali indotti da un altro farmaco».

Ulteriori conferme sui benefici di TAF
A Vienna sono stati presentati altri dati sullo switch da TDF a TAF che hanno valutato la sicurezza e l'efficacia a 4 anni (settimana 192) del passaggio a TAF in aperto in pazienti che avevano ricevuto trattamento TDF in doppio cieco per 2 o 3 anni.

In due studi progettati in modo identico, 1298 pazienti con epatite B cronica sono stati randomizzati e trattati con TAF o TDF. Nel gruppo TDF, 180 pazienti sono passati a TAF in aperto alla settimana 96, mentre 202 sono passati da TDF in doppio cieco a TAF in aperto alla settimana 144.

Sono state valutate le variazioni dei parametri ossei (BMD dell'anca e della colonna vertebrale) e renali (CrCl in base a Cockcroft-Gault [eGFRCG]), soppressione virale e risposte biochimiche alla settimana 192, utilizzando il momento del passaggio TAF come basale della fase in aperto.

In ognuno dei gruppi la BMD dell'anca e della colonna vertebrale è aumentata in misura significativa rispetto al basale in aperto, con miglioramenti più evidenti nella BMD dell'anca dopo 2 anni di TAF in aperto.

All'interno di ciascun gruppo, la soppressione virologica (HBV Dna <29 UI/ml) si è mantenuta dal basale in aperto fino alla settimana 192 nei pazienti che sono rimasti in trattamento con TAF, mentre il tasso di normalizzazione di ALT secondo i criteri AASLD 2018 è aumentato dal basale in aperto alla settimana 192 dopo lo switch a TAF.

Gli autori hanno quindi concluso che «nei pazienti con epatite B cronica trattati con TDF per 2 o 3 anni il recupero dei parametri renali e ossei si è verificato nel quarto anno, suggerendo la reversibilità di questi parametri. In seguito al passaggio da TDF a TAF il controllo virologico è stato mantenuto ed è aumentata la normalizzazione dell'ALT».

Bibliografia

Lampertico P et al. A phase 3 study comparing switching from tenofovir disoproxil fumarate to tenofovir alafenamide with continued TDF treatment in virologically-suppressed patients with chronic hepatitis B (CHB): week 48 efficacy and safety results. The International Liver Congress, Vienna, poster FRI-183, 2019.

Buti M et al. Bone and renal safety are improved in chronic HBV patients switched to tenofovir alafenamide (TAF) after either 2 or 3 years of prior tenofovir disoproxil fumarate (TDF) treatment. The International Liver Congress, Vienna, poster FRI-158, 2019.