Stando ai risultati di uno studio presentato nel corso del 64th meeting annuale AASLD (the American Association for the Study of Liver Diseases), in corso a Washington, DC, il trattamento a lungo termine con entecavir sarebbe in grado di ridurre la probabilità che soggetti affetti da epatite cronica B vadano incontro a sviluppo di carcinoma epatocellulare (HCC) (1).
 
Secondo un altro studio presentato al Congresso (2), però, sarebbe opportuno che i soggetti affetti da epatite B, pur in presenza di una riduzione del rischio oncologico con entecavir e tenofovir, continuassero ad essere sottoposti a monitoraggio regolare per la valutazione di questo rischio. Lo stesso studio, inoltre, ipotizza la necessità di mettere a punto modelli predittivi migliori di rischio oncologico nei soggetti Caucasici.

Come è noto, l’infezione cronica da virus dell’epatite B (HBV) può portare, a distanza di anni o decenni, allo sviluppo di malattia epatica di grado severo, come la cirrosi e di HCC.
L’epatite cronica B è trattata con analoghi orali nucleos(t)idici, tra i quali possiamo annoverare adefovir, entecavir, lamivudina, telbivudina e tenofovir. Questi farmaci, pur essendo in grado di ridurre la carica virale di HBV a livelli non più rilevabili, non eradicano completamente il virus e guariscono dall’epatite B. Ciò nonostante, sopprimono la replicazione virale e, in tal modo, riducono la progressione della malattia.  

Nel primo lavoro presentato al Congresso (1), il dr. Su del National Taiwan University  Hospital ha esposto i risultati dello studio C-TEAM (Cirrhosis Taiwanese Entecavir Multicenter Study), che ha valutato l’efficacia di entecavir nel ridurre l’incidenza di tumore epatico in soggetti affetti da cirrosi legata ad infezione da HBV.
Lo studio ha preso in esame anche l’effetto del trattamento sulle complicanze cirrotiche quali asciti, encefalopatia epatica, sanguinamento esofageo o gastrico e peritonite batterica, come pure sulla mortalità per causa epatica.

A tal scopo, sono stati reclutati 666 pazienti con epatite cronica B e cirrosi epatica in 17 centri medici accademici di Taiwan, seguiti per 8 anni (2006-2013). I partecipanti allo studio erano da lungo tempo in monoterapia con entecavir ed erano naive al trattamento con altri farmaci anti-epatite B.
Tre pazienti su quattro erano di sesso maschile, l’età media del campione di popolazione considerato era di 55 anni e il 77% dei pazienti era sieronegativo per l’antigene HBeAg. Sono stati esclusi dall’osservazione, inoltre, i pazienti che sviluppavano HCC nel corso del primo anno di trattamento e quelli affetti anche da epatite C. Questi pazienti sono stati messi a confronto con un gruppo di controllo “storico”, costituito da 621 pazienti non trattati per epatite cronica B e cirrosi compensata, seguiti nel decennio 1985-1995.

I risultati, nel complesso, hanno documentato il manifestarsi di 16 casi di HCC nel gruppo trattato con entecavir nel corso di un follow-up medio di 2,6 anni, a fronte di 141 casi registrati nel gruppo di controllo dopo 8,5 anni di follow-up.

Focalizzando l’attenzione sui primi 3 anni di follow-up, 16 pazienti (2,4%) del gruppo trattato con entecavir e 32 (5,2%) del gruppo di controllo sono andati incontro a sviluppo di HCC, con tassi di incidenza pari, rispettivamente, a 9,19 e 14,19 per 1000 persone/anno, una differenza di scarsa rilevanza statistica (p=0,08). Nel corso della vita, l’incidenza di tumore epatico è, invece, risultata inferiore del 60% nei pazienti trattati con entecavir.
I risultati dell’ analisi multivariata hanno mostrato come il trattamento con entecavir rappresentasse il solo fattore in grado di predire in modo significativo l’incremento del rischio di sviluppo di HCC (HR=0,41; p=0,015). L’età, il sesso, la sieropositività o sieronegatività per l’antigene HBeAg e la carica virale non sono risultati significativi dopo controllo per altri fattori.

Considerando, invece, gli altri outcomes nei primi 3 anni di follow-up, è stato osservato come il trattamento con entecavir non fosse associato con una riduzione del rischio di complicanze cirrotiche quali l’encefalopatia epatica (due nuovi casi in entrambi i gruppi studiati) e il sanguinamento (10 vs 8 nuovi casi), né con una riduzione della mortalità per causa epatica (0,2 vs 0,6%, rispettivamente).

A tal riguardo, inoltre, il dr. Su ha fatto notare che il follow-up nel gruppo trattato con entecavir è ancora troppo corto per la valutazione di molte di queste complicanze secondarie e non si può escludere l’emersione di ulteriori differenze per periodi di osservazione più lunghi.

Sulla base di queste osservazioni, pertanto, i ricercatori hanno concluso che “… una terapia prolungata con entecavir è forse in grado di ridurre lo sviluppo di HCC i pazienti affetti da epatite B con cirrosi compensata, mentre sono necessari tempi di follow-up più lunghi per vedere l’impatto del trattamento sulle complicanze cirrotiche.”

Nel secondo studio sopra menzionato(2), un’equipe di ricercatori greci guidata dal dr. Papatheodoridis dell’Hyppokration General Hospital di Atene ha approfondito il tema dei fattori di rischio di tumore epatico in pazienti Caucasici affetti da epatite B e in trattamento con entecavir o tenofovir.
L’analisi ha incluso 1.231 soggetti adulti con epatite cronica B, reclutati in 7 centri epatologici dislocati in Grecia, Italia, Paesi Bassi, Spagna e Turchia. La maggioranza del campione era costituita da uomini (72%), con un’età media di 52 anni e nell’86% dei casi sieronegativi per l’antigene HBeAg. Due pazienti su tre non erano cirrotici, il 30% era affetto da cirrosi compensata e il 4% da cirrosi scompensata. I pazienti con HCC diagnosticata prima del trattamento e quelli con co-infezione da epatite C, delta o da HIV sono stati esclusi dallo studio.
I partecipanti allo studio erano in trattamento con entecavir (43%), tenofovir (55%) o con entrambi i farmaci (2%) per almeno 12 mesi. Di questi pazienti, la metà era già stata trattata con un altro analogo nucleos(t)idico e un terzo aveva sviluppato resistenza a questi trattamenti.

Dopo un tempo mediano di 17 mesi dall’inizio del trattamento con entecavir o tenofovir, sono stati documentati casi di HCC in 52 pazienti (4,2%). L’incidenza complessiva a 5 anni è stata di 51 casi totali, o di 13,5 casi per 1000 persone/anno.
Lo studio ha rilevato, tuttavia, una variazione di incidenza in relazione alla severità di malattia. Nello specifico, la probabilità cumulativa di HCC ad un anno è cresciuta dallo 0,8% dei pazienti non cirrotici al 2,5% nei pazienti con cirrosi compensata, per arrivare all’11,6% nei pazienti con cirrosi scompensata. A tre anni, le probabilità corrispondenti erano pari, rispettivamente, all’1,2%, al 5,8% e al 23,8%, per salire a 5 anni al 2,5%, al 20,9% e al 29,7%. Inoltre, la probabilità di sviluppare tumore epatico è salita anche con l’età, soprattutto negli ultra60enni.
I risultati dell’analisi multivariata hanno mostrato come l’età avanzata, lo scompenso epatico e l’impiego pregresso di farmaci antivirali prima di entecavir o tenofovir rappresentassero i fattori di rischio di sviluppo di HCC più significativi nei pazienti cirrotici. Tra i non cirrotici, il solo fattore significativo è stato quello, invece, dalla bassa conta piastrinica (n< 100.000).
I ricercatori hanno anche determinato che il punteggio REACH-B, sviluppato per predire il rischio di tumore epatico nei pazienti asiatici affetti da epatite B, era associato in modo significativo con la probabilità di sviluppare HCC solo nei pazienti cirrotici anziché in quelli non cirrotici (p=0,068). Il valore predittivo del punteggio GAG-HCC ha raggiunto appena la significatività statistica nei pazienti non-cirrotici (p=0,046).

“Pertanto – scrivono gli autori nelle conclusioni – i dati di questo ampio studio multicentrico, condotto su pazienti prevalentemente di etnia Caucasica, indicano come il rischio di HCC rimanga elevato nei pazienti con epatite cronica B in trattamento con entacavir o tenofovir, con particolare riferimento a quelli con malattia avanzata”.
“L’applicabilità dei punteggi relativi al rischio di HCC, sviluppati nella popolazione asiatica, sembra essere, pertanto, modesta nei pazienti Caucasici con epatite cronica B – hanno aggiunto gli autori, raccomandando lo sviluppo di nuovi metodi di valutazione del rischio oncologico per questi ultimi”.

1.    Su T et al. Reduction of hepatocellular carcinoma in hepatitis B-related cirrhosis patients with long-term entecavir therapy - an interim report of C-TEAM study. 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Washington, DC, abstract 189, 2013.
2.    Papatheodoridis G et al. Risk and risk factors of hepatocellular carcinoma (HCC) in Caucasian chronic hepatitis B (CHB) patients with or without cirrhosis treated with entecavir (ETV) or tenofovir (TDF). 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Washington, DC, abstract 190, 2013.