Uno studio di fase 2a, presentato nel corso del congresso annuale EASL, tenutosi in maniera virtuale e, per l’occasione, “ribattezzato” come ILC 2020 (The Digital International Liver Congress), ha dimostrato come l’oligonucleotide antisenso sperimentale GSK3228836, in corso di sviluppo clinico, sia stato in grado di indurre “riduzioni marcate” dell’antigene di superficie del virus dell’epatite B (HBsAg)  e del DNA virale rispetto al placebo dopo 4 settimane di trattamento in pazienti con epatite B cronica.

Le riduzioni sopra indicate sono state documentate tanto in pazienti con terapia stabilizzata con analoghi nucleosidici o nucleotidici quanto in pazienti naive agli analoghi, a suggerire l’ampia potenzialità d’impiego del farmaco in questione.

Razionale della terapia contro l'epatite B e meccanismo d’azione di GSK3228836
L'epatite B cronica (CHB) è un'infezione di lungo corso che si manifesta quando il sistema immunitario dell'ospite non è in grado di sconfiggere il virus che persiste sia a un circolo che nelle cellule epatiche.

Si stima che ci siano nel mondo 257 milioni di individui affetti da CHB.

Nonostante il trattamento, l'epatite B cronica può progredire, dando luogo a insufficienza epatica e carcinoma del fegato, causa ogni anno di un numero di decessi prossimo a 900.000/anno.

Quasi 22 milioni di persone ricevono diagnosi di epatite B e di queste, solo 1,7 milioni (pari all'8%) sono sottoposte a terapia.

Le opzioni di trattamento attuale per CHB prevedono il ricorso agli analoghi nucleosidici o nucleotidici (small molecule) e ad interferone pegilato. Tuttavia, la principale limitazione di questi agenti antivirali risiede nel fatto che sono in grado di sopprimere ma non di eliminare il virus dagli epatociti. Solo un numero limitato di pazienti trattati raggiunge la perdita dell'antigene HbsAg, considerato il tratto distintivo del raggiungimento dell’obiettivo del migliore controllo dell'infezione da HBV (functional care). Una volta interrotto il trattamento, invece, si ripristina l'attività di replicazione virale, che necessita di terapia a lungo termine per prevenire le recidive virali.

Di qui la necessità di studiare nuovi approcci terapeutici in grado di rendere possibile non solo la soppressione della replicazione virale, ma anche la risoluzione dell'infezione cronica da HBV.

GSK3228836 (noto anche come GSK836 e prima indicato con la sigla ISIS505358) rientra nel novero delle molecole in via di sviluppo aventi come target la produzione di proteine virali, nel senso che inibisce la capacità del virus di sintetizzare le componenti di cui ha bisogno per replicarsi.

Tecnicamente, è un oligonucleotide antisenso (ASO) disegnato al fine di riconoscere in modo specifico l'RNA messaggero che utilizza il virus dell'epatite B per sintetizzare gli antigeni virali (proteina causa di malattia) negli epatociti.

GSK3228836 aiuta a distruggere l'RNA messaggero reclutando enzimi epatici ad hoc per digerirlo in una forma inattiva. La riduzione successiva dei livelli di RNA messaggero comporta una riduzione della produzione dell'antigene virale HbsAg da parte degli epatociti, misurabile come crollo dei livelli circolanti di antigene nel sangue.

E’ una molecola attualmente oggetto di sviluppo clinico da parte di GSK che l’ha acquisita, mediante accordo commerciale da Ionis Pharmaceuticals lo scorso anno.

Obiettivi e disegno dello studio
Alcuni dati preclinici hanno portato a selezionare questa molecola per gli studi clinici in ragione della sua attività contro l’antigene virale summenzionato, mentre gli studi condotti su topi transgenici hanno documentato la capacità di questo oligonucleotide antisenso di ridurre in maniera dose-dipendente HbsAg, HBeAg (indice di attiva replicazione del virus) e il DNA virale.

Inoltre, studi preliminari di safety hanno documentato la sicurezza d’impiego per 4 settimane in volontari sani.

Nello studio presentato al Congresso, è stata valutata sia l’attività antivirale che la safety del farmaco sperimentale al dosaggio maggiore (300 mg) rispetto al placebo in pazienti con epatite cronica B (CHB), indipendentemente dal fatto che fossero naive o in terapia stabilizzata con analoghi nucleosidici o nucleotidici (NA) (NdR: risultati positivi con il farmaco al dosaggio inferiore di 150 mg e solo in pazienti naive a NA sono già stati pubblicati nel corso del congresso AASLD dello scorso anno).

GSK3228836 300 mg è stato somministrato sottocute mediante iniezione, previa randomizzazione secondo un rapporto 3:1 con placebo, in 17 pazienti asiatici (12 naive al trattamento con NA e 5 iniziali in trattamento con questi farmaci, poi diventati 4 nel corso del follow-up) durante un periodo di trattamento della durata di 4 settimane.

Dopo l’ultima somministrazione, tutti i pazienti sono stati trattati con la terapia antivirale standard di prima linea a base di tenofovir o entecavir per 6 mesi  (quello non naive a NA sono stati trattati con questi farmaci durante l’intera durata dello studio) e sono stati seguiti per determinare se la perdita di HBsAg fosse sostenuta.

L’analisi principale di efficacia prevedeva la variazione dei livelli sierici di HBsAg e del DNA virale plasmatico dal basale alla fine del periodo di trattamento, fissato a 29esimo giorno.

Erano motivo di esclusione dallo studio l’evidenza di cirrosi epatica, la coinfezione con HCV, HDV e HIV e un trattamento pregresso con NA o interferone inferiore a 6 mesi prima dello screening di pazienti naive a questi trattamenti.

Riduzioni significative di HBsAg e di DNA virale in pazienti naive e in terapia con NA
I risultati hanno mostrato, tra i 4 pazienti trattati con NA e GSK3228836 e a 29 giorni, riduzioni logaritmiche decimali di HBsAg pari a -2,5114 (log10 UI/ml) vs. -0,008 nel gruppo placebo (p=0,454).

Se si esclude tra questi, però, un paziente che ha abbandonato la terapia al giorno 4, la riduzione logaritmica decimale di HBsAg diventa pari almeno a -3.

Considerando, invece, i 12 pazienti del gruppo naive a NA e trattati con GSK3228836, la riduzione logaritmica decimale media di HBsAg è risultata pari a -1,556 (log10 UI/ml) vs. 0 nel gruppo placebo (p=0,001).

Non solo: una perdita prolungata di HBsAg è stata documentata in un paziente naive a NA (dal giorno 23 al giorno 126) e in un paziente già in terapia con NA (dal giorno 36 al giorno 113).

Anche in questo caso, 3 pazienti di questo sottogruppo hanno mostrato una riduzione logaritmica decimale di HBsAg pari a -3.
Infine, i 6 pazienti responder con riduzione logaritmica di HBsAg pari almeno a -3 erano anche negativi a HBeAg.

Quanto al DNA virale in pazienti sottoposti a trattamento con NA e GSK3228836, la variazione logaritmica decimale media del contenuto di DNA virale è stata pari almeno a -1,655 vs. -0,001 del gruppo placebo (p<0,001) (tab.1) (-2 in 5 pazienti su 12).

Innalzamento temporaneo transaminasi ALT a seguito riduzione HBsAg
Sul fronte della safety, i risultati per GSK3228836 sono stati complessivamente positivi: gli eventi avversi di più frequente riscontro osservati in 5 pazienti dei 17 trattati con il farmaco sperimentale sono state le reazioni al sito di iniezione.

Lo studio ha documentato anche un innalzamento delle transaminasi (ALT) in corrispondenza con la riduzione di HBdAg. A questo riguardo, i ricercatori hanno ipotizzato che quanto osservato potrebbe riflettere la clearance degli epatociti infetti. Ad ogni modo, tutti gli episodi di innalzamento delle transaminasi sono risultati asintomatici e si sono auto-risolti.

Riassumendo
I risultati del trial sono molto incoraggianti perché, se confermati in fase 3, rappresentano un indubbio passo in avanti verso il conseguimento dell’obiettivo del migliore controllo dell'infezione da HBV (functional care).

Nicola Casella

Bibliografia
Yuen MF et al. Hepatitis B virus (HBV) surface antigen (HBsAg) inhibition with ISIS 505358 in chronic hepatitis B (CHB) patients on stable nucleos(t)ide analogue (NA) regimen and in NA-naive CHB patients: phase 2a, randomized, double-blind, placebo-controlled study. The Digital International Liver Congress™ 2020; Abs. AS067