I tassi di resistenza alla lamivudina sono alti tra i pazienti con infezione cronica da epatite B (CHB) in tutta Europa; molti pazienti sviluppano una resistenza crociata per entecavir. Questo dato deriva da un grande trial che ha interessato 18 centri Europei e anche italiani e i cui risultati sono stati pubblicati su Journal of Infectious Diseases.

Lo studio “Combined Analysis of the Prevalence of drug Resistant HBV in antiviral therapy Experienced patients in Europe (CAPRE)” è stato condotto dall’HEPVIR working group dell’ European Society for translational antiviral research (ESAR).
“Tra i 1.568 pazienti in trattamento il cui DNA virale (HBV) era rilevabile nel siero, quasi i tre quarti avevano ricevuto la monoterapia con lamivudina, e poco più della metà aveva ceppi resistenti ai farmaci per l’HBV” ha dichiarato la dr.ssa Annemarie MJ Wensing dell’ University Medical Center di Utrecht, nei Paesi Bassi e i suoi colleghi.

"Il peso dell’uso storico e continuo della lamivudina in Europa è molto grande", ha continuato la dr.ssa Wensing. "Questo ha portato molti pazienti con resistenza alla lamivudina ad avere anche resistenza crociata per entecavir. Questo può non sembrare un problema dal momento che non è indotta nessuna resistenza crociata a tenofovir o interferone. Tuttavia, un considerevole gruppo ha mostrato tossicità renale e questi pazienti devono essere trattati con entecavir. Per questi pazienti il pretrattamento compromette completamente le opzioni di trattamento per l’HBV. "

Attualmente, le linee guida europee raccomandano ai pazienti con infezione cronica da epatite B (CHB) di essere trattati con entecavir o tenofovir e scoraggiano la monoterapia con lamivudina, adefovir e telbivudina. Ma molti pazienti sono ancora in trattamento con farmaci più vecchi, che comportano un maggiore rischio di fallimento del trattamento e resistenza ai farmaci.

Per studiare la prevalenza e le caratteristiche di resistenza agli analoghi nucleosidici tra i pazienti affetti da CHB, i ricercatori hanno esaminato i risultati dei test genotipici di resistenza nei pazienti con CHB che erano stati sottoposti a monitoraggio di routine, dopo raccolta di dati provenienti da 18 paesi europei, compresi quattro centri italiani: Malattie Infettive, Seconda Università degli studi di Napoli, Ospedale L.Sacco di Milano, Università Tor Vergata di Roma, IRCCS San Martino IST Genova.

Le estrazioni dei dati sono state divise in quattro periodi di tempo in base al timing di disponibilità europea degli analoghi nucleosidici: 1998-2002 per lamivudina; 2003-2005 per adefovir; 2006-2008 per entecavir; e 2009-2012 per tenofovir.
I ricercatori hanno identificato almeno una mutazione farmaco-resistente nel 52,7% dei pazienti. La mutazione più comune individuata era rtM204V/I, che si trova nel 48,7% di tutti i pazienti studiati e che è associata con la lamivudina e l'uso di telbivudina. La maggior parte di questi pazienti avevano mutazioni aggiuntive. Circa il 6% dei pazienti aveva una delle due mutazioni che conferivano resistenza all’adefovir.

Tra i 1.175 pazienti che erano stati esposti alla lamivudina, il 56,6% ha mostrato resistenza ai farmaci, che si è verificata anche nel 22,3% dei pazienti esposti ad adefovir e nel 35,3% dei pazienti esposti a entecavir.

L' analisi multivariata ha identificato come fattori di rischio indipendenti per la resistenza l’età identificati, i livelli di HBV-DNA e l'uso lamivudina, mentre i pazienti con genotipo virale A erano ad aumentato rischio di resistenza. I campioni raccolti nel periodo 2003-2005 e 2006-2008 avevano maggiore probabilità di essere resistenti ai farmaci rispetto a campioni raccolti successivamente. I campioni provenienti dall'Europa settentrionale e occidentale avevano meno probabilità di essere resistente ai farmaci.

Anche se le linee guida europee non raccomandano l'uso di lamivudina per l’HBV, il farmaco è ancora in uso, in particolare nei paesi con risorse limitate, a causa del suo basso costo.

"Vorremmo infatti consigliare di non utilizzare la lamivudina per il trattamento e per la profilassi perchè è obsoleta e rischiosa-ha proseguito la dr.ssa Wensing. Ciascun paese dovrebbe prendere decisioni cliniche sulla base dei costi e dell’efficacia, ma il tasso di effetti collaterali indotti con la lamivudina in termini di fallimenti e resistenza non giustifica l’”approccio a questo farmaco solo perché è poco costoso ".

"Per l'HIV è stato dimostrato che è possibile fornire il tenofovir a pazienti in paesi a risorse limitate" ha aggiunto la dr.ssa Wensing. "Non possiamo accettare che questa opzione di trattamento non sia messa a disposizione per i pazienti con HBV.

L'infezione da HBV è molto più comune di infezione da virus dell'epatite C (HCV) e dell'HIV. Mentre i pazienti con HCV o HIV sono spesso trattati da medici che si specializzano in queste infezioni, ha aggiunto, i pazienti con HBV sono spesso trattati da medici non specialisti”.

"Tuttavia, l'infezione da HBV è una minaccia molto più grande di quello che comunemente si pensa, anche in pazienti che hanno sieroconversione in quanto il virus non viene eliminato dal corpo", ha evidenziato la dr.ssa Wensing. "Con l'aumento di pazienti con immunosoppressione iatrogena sperimenteremo più riattivazione del virus HBV e rischio clinico. L'uso corretto dei farmaci è importante in questa popolazione vulnerabile."

Emilia Vaccaro

Hermans L.E. et al. Combined Analysis of the Prevalence of drug Resistant HBV in antiviral therapy Experienced patients in Europe (CAPRE)
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