Epatite C, alti tassi di cura con i nuovi antivirali ad azione diretta di MSD

Gastroenterologia
Nel plotone delle aziende impegnate nel portare sul mercato le combinazioni di farmaci antiepatite tutte orali e interferon free, attualmente MSD si trova un po’ indietro rispetto a Gilead, AbbVie e Bristol Myers-Squibb. Tuttavia, dal congresso EASL di Londra è arrivata un’importante conferma che la multinazionale americana intende giocare un ruolo di primaria importanza anche nella nuova era degli antivirali ad azione diretta.

A Londra, MSD ha presentato i dati di uno studio di fase II condotto in pazienti non cirrotici, che prevedeva diversi bracci di trattamento,  che hanno evidenziato un’efficacia fino al 98%. Le due nuove molecole antivirali ad azione diretta, note per ora con le sigle MK-5172 ed MK-8742, hanno garantito altissimi tassi di risposta virologica sostenuta dopo sole 8 settimane di trattamento in pazienti non cirrotici e dopo 12 settimane in pazienti difficili da curare.

Questi risultati derivano da uno studio clinico di fase II, C-Worthy, formato da più braccia di trattamento e che ha avuto come obiettivo la valutazione dell’efficacia e della sicurezza di una terapia completamente orale che combina un inibitore delle proteasi NS3/4A (MK-5172) e un inibitore del complesso di replicazione NS5A dell’Hcv (MK-8742).

Lo studio in questione è di tipo randomizzato, dose-risposta, per gruppi paralleli, multisito e in doppio cieco e ha confrontato diverse popolazioni di pazienti esposti a differenti durate e regimi di trattamento (MK-5172 alla dose di 100 mg una volta al giorno, e MK-8742, 50 mg una volta al giorno con o senza ribavirina) in soggetti con infezione da Hcv cronica. Sono stati arruolati un totale di 471 pazienti con Rna per l’Hcv superiore a 10.000 IU/mL e randomizzati in 16 braccia dello studio.

MK-5172 e MK-8742, meccanismo d’azione e risultati in pazienti naive al trattamento e non cirrotici
A Londra sono stati presentati prima di dati relativi al braccio con pazienti naive al trattamento, non cirrotici a cui è stato somministrato il regime MK-5172/MK-8742 per 8 o per 12 settimane. Dopo 8 settimane è stata ottenuta una Svr pari all’83% e 5 pazienti hanno avuto recidiva dell’infezione (2 di essi avevano concentrazione delle molecole in trattamento molto bassi). I risultati ottenuti dopo 12 settimane invece, hanno mostrato risposte virologiche sostenute (Svr) del 98% nel regime senza RBV (42/43 pazienti) e del 94% con l’aggiunta di RBV (75/80 pazienti).

I principali effetti collaterali riscontrati, nei regimi con o senza RBV dopo 12 settimane di trattamento, sono stati: affaticamento (32% e 23%, rispettivamente), mal di testa (20% e 33%), nausea (21% e 16%), diarrea (13% e 9%), insonnia (13% e 7%). Nessun paziente ha interrotto il trattamento per effetti collaterali legati a questi farmaci.

MK-5172 e MK-8742, efficacia dimostrata anche in pazienti “difficile da curare”
Successivamente a questi dati, sono stati rilasciati anche i risultati di un altro braccio dello studio C-Worthy, derivanti dal trattamento di pazienti “difficili da curare” con epatite C cronica di genotipo 1. In questo caso il regime, con o senza ribavirina, prevedeva una durata di trattamento di 12 o 18 settimane.

Le percentuali di risposta virologica sostenuta ottenute per i pazienti difficili da trattare (cioè pazienti naive al trattamento, con cirrosi, prior null responder e pazienti con coinfezione Hiv/Hcv)  sono state le seguenti:
•    97% in pazienti con infezione da Hcv genotipo 1, cirrotici, naive al trattamento trattati con MK-5172/MK-8742 per 12 (28/29) o 18 settimane (29/30) senza ribavirina; 90% con ribavirina per 12 settimane (28/31) e 97% con ribavirina per 18 settimane (30/31);
•    91% in pazienti infetti da Hcv prior null responder (con o senza cirrosi) trattati con MK-5172/MK-8742 per 12 settimane (30/33) e 97% se trattati per 18 settimane (29/30) senza ribavirina; 94% con l’aggiunta di ribavirina per 12 settimane (30/32) e 100% per 18 settimane (32/32).
•    90% in pazienti naive al trattamento, non cirrotici, con coinfezione Hcv/Hiv trattati con MK-5172/MK-8742 per 12 settimane (26/29) senza ribavirina; 97% con l’aggiunta di ribavirina per 12 settimane (28/29).

I maggiori effetti collaterali riscontrati, nei pazienti naive al trattamento con cirrosi e prior null responder con o senza cirrosi, sono stati: affaticamento (23% e 28%, rispettivamente), mal di testa (24% e 24%, rispettivamente) e astenia (8% e 19%, rispettivamente). Nei pazienti coinfetti Hiv/Hcv i maggiori effetti collaterali sono stati:  mal di testa (8%), affaticamento (7%) e disordini del sonno (7%). Nessun paziente ha abbandonato il trattamento.

In conclusione, lo studio C-Worthy ha dimostrato la soppressione virale (livelli di Hcv inferiori a 25 IU/mL) in pazienti naive al trattamento, con cirrosi, pazienti prior nulle responder con o senza cirrosi e pazienti con coinfezione Hiv/Hcv alla dodicesima settimana di trattamento. Le percentuali di Svr vanno dal 90% al 100% nei vari sottogruppi fino alla quarta settimana di follow-up.

Il Dott. Eric Lawitz, vice-presidente della ricerca e sviluppo del Texas Liver Institute e professore di medicina all’Università del Texas ha dichiarato che “C’è bisogno di maggiori opzioni terapeutiche per i pazienti difficili da trattare, inclusi quelli con cirrosi e coinfezione Hiv/Hcv.  Questi risultati forniscono evidenze cliniche aggiuntive riguardo al potenziale delle molecole MK-5172 e MK-8742 nel trattamento di un grande spettro di pazienti con Hcv”.

Studio PN038 su MK-5172

Lo studio PN038 è un trial clinici in cui è stata valutata l’efficacia e la sicurezza della somministrazione dell’MK-5172 in combinazione con PEG-INF e RBV in pazienti naive al trattamento, non cirrotici con genotipo GT1.  Sono state valutate diverse dosi della molecola in questione (25 mg, 50 mg e 100 mg) somministrate una volta al giorno per 12 settimane.

L’analisi presentata è di tipo intention-to-treat. Le percentuali di Svr raggiunte sono state le seguenti: 75% con 50 mg e 83.3% con 100 mg e supportano l’uso del farmaco sotto la dose di 100 mg.  Gli effetti collaterali maggiormente riscontrati sono stati affaticamento (61%), mal di testa (46%), nausea (43%) e diminuzione dell’appetito (43%). Un paziente ha abbandonato il trattamento dopo 7 giorni di terapia con MK-5172 a 100 mg più PEG-INF/RBV manifestando infiammazione muscolare e transaminasi elevate.

Programma MSD di fase III
In base ai risultati ottenuti in questi studi di fase II, MSD ha già messo in campo un vasto programma di studio di fase III sulle molecole MK-5172/MK-8742, chiamato C-EDGE, e che sta già valutando la sicurezza e l’efficacia di questi composti, con o senza ribavirina, in vari genotipi e in diverse popolazioni di pazienti con epatite C cronica. La sfida per chi sarà l’azienda leader nell’epatite C si fa sempre più accesa.

Emilia Vaccaro