La combinazione antivirale completamente orale di AbbVie, ritonavir/ABT-450 con ombitasvir e dasabuvir, insieme alla ribavirina ha portato al raggiungimento della risposta virologica sostenuta (Svr) nel 97% dei pazienti con il tipo più comune di epatite C in Nord America, il genotipo 1a dopo sole 12 settimane di trattamento.

Lo stesso regime, senza ribavirina, ha portato a percentuali di Svr pari al 90%. Questi dati sono stati riportati al Digestive Disease Week e pubblicati sulla rivista New England Journal of Medicine; tali  numeri si aggiungono a quelli precedentemente riportati dalla multinazionale che mostravano il 99% di raggiungimento della Svr, con o senza ribavirina, in pazienti con Hcv 1b.

L’Hcv di genotipo 1 è l'infezione da virus C più comune al mondo. Di 11 sottotipi, l’1a e l’1b tengono conto della maggior parte delle infezioni da Hcv. Il sottotipo 1b è il genotipo più diffuso in tutto il mondo e l’1 a è più diffuso nel Nord America.

Il Dr. Peter Ferenci, dell'Università Medica di Vienna in Austria ha osservato che:” Le opzioni di trattamento per l'Hcv 1 comprendono l'interferone pegilato (Peg-Ifn) e ribavirina (Rbv) in combinazione con un agente antivirale ad azione diretta”.

Il Peg Ifn è associato a potenziali gravi eventi avversi che possono complicare l'aderenza al trattamento.

L’Svr, spesso usato come sinonimo di cura, può variare tra Hcv 1a e 1b, a seconda del tipo di trattamento. I pazienti con sottotipo 1a tendono a rispondere meno bene ai regimi contenenti un inibitore della proteasi NS3 o un inibitore del complesso di replicazione NS5A. Percentuali di risposta inferiori per l’Hcv 1b sono stati osservati con regimi che includono l’analogo nucleosidico sofosbuvir

Anche se la ribavirina è stato per anni un pilastro dei regimi a base di interferone, studi sui regimi senza interferone, contenenti antivirali ad azione diretta, hanno indicato che la Rbv non è sempre necessaria.

Tale molecola appare meno tossica quando somministrato senza Peg-Ifn , ma è teratogena a sé stante ed è associata ad anemia emolitica. Identificare i pazienti che possono essere trattati senza Rbv assume, quindi, un valore clinico rilevante.

Al fine di tale valutazione, i ricercatori hanno eseguito due studi clinici randomizzati paralleli condotti su pazienti con infezione Hcv 1a e 1b.

Il cosiddetto studio Pearl-IV è stato condotto su pazienti con infezione da Hcv 1a in 53 siti tra Canada, Stati Uniti e Inghilterra. Lo studio Pearl-III, i cui risultati sono stati rilasciati al recente congresso europeo sul fegato (Easl 2014), ha, invece, incluso pazienti con Hcv 1b, reclutati in 50 siti in Europa e negli Stati Uniti.

I due studi sono stati disegnati in maniera identica. Gli investigatori hanno randomizzati i pazienti (1:1 in Pearl-III, 1:2 in Pearl-IV ) a ricevere ABT-450/r, ombitasvir  e dasabuvir con o senza Rbv. Il trattamento è stato continuato per 12 settimane e l'obiettivo primario era la Svr (definita come l’RNA per l’Hcv < 25 IU/mL) alla fine del trattamento.

La coorte del Pearl-IV consisteva di 305 pazienti con infezione da Hcv 1a e nessuna precedente esposizione alla terapia antivirale per tale infezione. In entrambi gli studi, i pazienti eleggibili non avevano cirrosi, come documentato da biopsia epatica o tramite elastografia transitoria o attraverso la valutazione non invasiva dei marcatori sierici. Sono stati esclusi dallo studi pazienti con Hiv o Hbv o co- infezione.

I risultati hanno mostrato un tasso di fallimento virologico del 2.0% nei pazienti trattati con Rbv e nel 7.8% di coloro che hanno ricevuto il regime senza Rbv. Il Dr. Ferenci e i suoi colleghi hanno riferito che 97 dei 100 pazienti assegnati al regime contenente ribavirina avevano raggiunto l’Svr a 12 settimane rispetto a 185 pazienti su 205 che erano stati randomizzati a ricevere la terapia senza Rbv.

Entrambi i regimi, con o senza ribavirina , hanno consentito l’ottenimento di risultati non inferiori e superiori rispetto ai risultati storici ottenuti con telaprevir più Peg-Ifn e Rbv in pazienti con Hcv 1a.

In Pearl-IV, il regime senza ribavirina non ha soddisfatto i criteri statistici di non inferiorità rispetto al regime contenente ribavirina.

Dei 18 pazienti con genotipo 1a che non hanno raggiunto l’Svr, 16 erano nel gruppo senza ribavirina. Oltre ai due insuccessi virologici con il regime contenente Rbv, un terzo paziente non ha completato il periodo di follow-up dopo la settimana 12.

Il Dr. David Bernstein, della Hofstra North Shore - LIJ School of Medicine di Manhasset, NY ha dichiarato che: "Anche se tutti i numeri presentati sono impressionanti, i risultati portano a concludere che per i pazienti con genotipo 1a, il trattamento richiederà i tre antivirali ad azione diretta insieme alla ribavirina. Altrettanto importante è il fatto che questi farmaci sono risultati estremamente ben tollerati, con tassi di abbandono di meno dell'1% in uno studio condotto su oltre 400 pazienti. Anche con l’aggiunta della ribavirina, il regime resta estremamente tollerabile."

Gli eventi avversi sono stati più frequenti con Rbv (92% vs 82.4%, p=0.03), ma eventi avversi gravi si sono verificati raramente (2% circa). Gli eventi avversi più frequentemente riportati, con o senza ribavirina, sono stati affaticamento (38%) e cefalea (27%).

Una ridotta emoglobinemia (definita come limite inferiore del normale) si è verificata nel 42% dei pazienti trattati con Rbv rispetto al 3.9% dei pazienti che hanno ricevuto il regime 3D (è chiamato anche così il regime dei tre antivirali di AbbVie), senza ribavirina (p<0.001). Inoltre, il 4% del gruppo Rbv aveva emoglobina ≤ 10 g/dL rispetto a nessuno nel gruppo privo di Rbv (p=0.01).

I pazienti nello studio Pearl-III raggiungevano Svr quasi identiche (99.5% con Rbv, 99.0% senza) ed entrambi i regimi soddisfacevano i criteri statistici di non inferiorità e di superiorità rispetto a dati storici del regime di telaprevir- peginterferone-ribavirina.

Inoltre, il regime senza Rbv ha dimostrato la non inferiorità alla terapia con ribavirina in Pearl-III.

Il Dr. Donald Jensen, della University of Chicago ha sottolineato come: “Un altro punto importante è la breve durata del trattamento. Se ripensiamo 3 o 4 anni fa, il genotipo 1 era il nostro problema principale, poiché è il più difficile da trattare. Ora abbiamo ottenuto risposte virologiche in oltre il 90% dei pazienti. L'attenzione in sviluppo terapeutico potrebbe adesso girare al genotipo 3, che rappresenta circa il 10% delle infezioni da Hcv nei pazienti statunitensi e con SVR tra le peggiori, tipicamente nel range del 60%.”

In conclusione, gli studi sul regime antivirale con i tre inibitori delle proteasi di AbbVie ha confermato anche nello studio Pearl-IV di essere efficace e sicuro portando al raggiungimento della risposta virologica sostenuta in oltre il 90% dei pazienti con genotipo 1a complicato da corrosi. Siamo davvero alle porte della scomparsa dell’Hcv.

Emilia Vaccaro