Per la lotta all’epatite C questa è l’era dell’uso personalizzato dei farmaci che si hanno a disposizione, in cui vanno considerate sia le nuove terapie interferon-free (soprattutto nei casi più gravi) ma va anche riconsiderato l’interferone.

Questo è quanto emerge dalla  50esima edizione dell’International Liver congress (ILC), meeting annuale dell’associazione europea per lo studio del fegato (EASL) che si è svolto a Vienna dal 22 al 26 aprile. 

In tale occasione, sono stati presentati nuovi dati relativi a vari antivirali ad azione diretta e soprattutto all’unica combinazione di nuovi farmaci approvata per l’Italia, sofosbuvir insieme a simeprevir.
Queste due molecole, insieme, consentono il raggiungimento di tassi di risposta virologica sostenuta (SVR) fino al 98%.

Come ha sottolineato la prof.ssa Gloria Taliani, epatologa presso l’Università la Sapienza di Roma: “Per il nostro Paese per i genotipi 1 e 4 e nei pazienti con malattia epatica lieve, il trattamento a base di simeprevir recentemente approvato per l’Italia presenta un profilo di tollerabilità estremamente più favorevole mantenendo livelli di efficacia elevati”.

“Dopo le prime 4 settimane di trattamento-ha proseguito la prof.ssa Taliani- se il paziente raggiunge la negatività (al di sotto delle 25 Unità internazionali) dell’RNA messaggero per l’HCV, complessivamente l’SVR è al di sopra dell’85%. Se consideriamo alcune categorie di pazienti, come quelli con IL28B favorevole, con bassa carica virale (al di sotto delle 800 mila unità internazionali), con fibrosi più lieve possiamo arrivare al 90% di efficacia terapeutica riducendo i tempi di esposizione al farmaco alle sole 12 settimane”.

Se consideriamo l'interleuchina IL28B con genotipo CC, l'associazione tra simeprevir con interferone e ribavirina beneficia di una condizione pre terapia estremamente favorevole in termini di efficacia e probabilità di risposta e questo qualifica il paziente ad avere un tempo di esposizione ai farmaci più breve, soltanto 12 settimane. Inoltre, il simeprevir (inibitore di proteasi di seconda generazione)  abbinato all’interferone consente, in pazienti non cirrotici, di raggiungere un SVR tra l’80% e il 90%.

In alcuni casi, ritorna dunque l’interferone. “Lo scorso anno, durante la 49esima edizione dell’ILC  era stato “celebrato il funerale” dell’interferone considerando le numerose terapie a base di farmaci antivirali ad azione diretta che erano in arrivo. Nelle nuova edizione delle linee guida europee sulla gestione dell’infezione da virus dell’epatite C (HCV), presentate proprio durante il congresso di Vienna, ritorna l’interferone”,  ha dichiarato la prof.ssa Maurizia Brunetto, Direttore UO Epatologia-Centro di Riferimento Regionale per la diagnosi e cura delle epatopatie croniche e del tumore, Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana.

“Questo farmaco-ha proseguito la prof.ssa Brunetto- caposaldo per decenni delle terapie contro l’HCV, viene oggi rivalutato, soprattutto in alcune condizioni in cui può essere un coadiuvante all’azione di altre molecole ( ad es. in pazienti critici). Alcuni medici-ha proseguito la prof.ssa Brunetto- sono preoccupati per gli effetti collaterali associati all’interferone ma l’abbiamo usato per vent’anni senza creare grandi disastri e trattando il paziente per un anno-un anno e mezzo. Adesso potremmo usarlo per un tempo nettamente inferiore, 6 mesi, nei pazienti con malattia meno avanzata (ad esempio pazienti F1) avendo la massima performance del farmaco”.

Questo è possibile ad esempio grazie all’abbinamento dell’interferone ad alcuni nuovi farmaci antivirali come il simeprevir. Nell’ottica che con le nuove combinazioni di farmaci si possono trattare solo pazienti con malattia epatica avanzata, come ha dichiarato la prof.ssa Brunetto: “Servono in questo contesto degli approcci più duttili e in questo senso simeprevir è una molecola che garantisce questa duttilità perché è stata recentemente aggiunta una categoria A7 che sono i pazienti che non hanno una fibrosi avanzata che possono essere trattati con simeprevir più interferone e ribavirina”.

Ma quali sono gli studi più importanti condotti sul simeprevir (con e senza interferone)?

Durante questo convegno internazionale c’è stato un poster (Asselah T. et al) che ha presentato un’analisi su 123 pazienti che sono stati trattati con peg-interferone, ribavirina e simeprevir per 12 settimane. Questo studio è interessante perché dimostra che ci sono delle caratteristiche che possono essere identificate al basale come l’immunogenotipo (che indica la suscettibilità all’interferone), livello viremico, grado di fibrosi (F0-F1) che sono predittori di risposta al trattamento più breve. Se noi clinici lavorassimo con attenzione potremmo creare degli strumenti per sottoclassificare i pazienti, identificando colore che con una terapia anche breve (es. 3 mesi) possono guarire con simeprevir (o sofosbuvir) e interferone e ribavirina.

Negli Stati Uniti, in cui sono partiti almeno un anno prima con i nuovi trattamenti rispetto a noi, ci sono studi con due –tre grandi coorti. Quella più famosa è Target, dove ci sono oltre 900 pazienti e poi la coorte Trio. I dati su questi studi sono stati presentati sempre a Vienna e sostanzialmente si è andati a valutare l’impatto dell’utilizzo di Sofosbuvir e simeprevir oppure sofosbuvir ed interferone in coorti di pazienti della real life (Dieterich D. et al) .

Si è visto che laddove si poteva fare si poteva fare sia sofosbuvir e simeprevir che la combinazione sofosbuvir e interferone, si è optato per sofosbuvir e simeprevir.
Sono state osservate percentuali terapeutiche elevate, che nella maggior parte dei casi superano l’80% con ottima compliance.

Una coorte dello studio Trio (Tsai N. et al) ha anche valutato l’impatto del trattamento con sofosbuvir più simeprevir in una popolazione ultra-settantenni rispetto a pazienti più giovani con HCV. Questo studio dimostra che l’anziano tende ad avere più facilmente la cirrosi ma raggiungono percentuali di SVR superiori all’80% analogamente ai soggetti più giovani dopo 12 settimane di trattamento.

Anche lo studio Sonet (Alam I. et al) ha mostrato l’efficacia dei regimi contenenti simeprevir in vari contesti clinici e anche di pratica clinica sempre in US.
Per quanto riguarda i pazienti con cirrosi di varia severità, la combinazione simeprevir più sofosbuvir risulta più sicura ed efficace dopo 12 settimane di trattamento rispetto alla tripla terapia a base di telaprevir e boceprevir (Saxena V. et al) . Inoltre, le complicanze non derivano dal trattamento con simeprevir e sofosbuvir ma dall’evoluzione della cirrosi.

Lo studio Target (Reddy R. et al), che è stato condotto in un contesto real life, mostra percentuali di risposta globale su 989 pazienti di genotipo 1 pari all’86-87% dei casi (soggetti 57% cirrotici, 60% che avevano fallito precedenti terapie).

Nel paziente non cirrotico il successo terapeutico è tra l’89% e il 90%, nel paziente cirrotico tra l’83% e l’85%.
Questi dati sottolineano come trattare più precocemente garantisce una percentuale di successo maggiore.

Come ha evidenziato la prof.ssa Brunetto: “Noi epatologi avendo avuto storicamente a disposizione l’interferone e la ribavirina abbiamo sempre trattato i pazienti precoci perché il paziente cirrotico non potevamo trattarlo a causa degli effetti collaterali dell’interferone e quindi abbiamo fatto un tipo di trattamento preventivo, dimostrando di migliorare la sopravvivenza fegato-relata ma anche globale.

Adesso spostandoci a trattare pazienti in una fase più avanzata non possiamo pensare di avere le stesse ricadute globali che si avevano col trattamento fatto in maniera precoce. I pazienti quindi avevano anche dieci anni in meno di malattia epatica, adesso con l’intervento tardivo l’impatto globale sulla malattia cambierà.
Questo non vuol dire non trattare gli avanzati, ma non dobbiamo neanche dimenticare dei precoci facendoli peggiorare”.

Il simeprevir diventa un farmaco chiave anche nei pazienti trapiantati. Come ha dichiarato il prof. Pierluigi Toniutto , responsabile della sezione epatologia e trapianto di fegato dell’Azienda ospedaliera-universitaria di Udine: “Combinazioni di sofosbuvir e simeprevir sono le uniche due molecole nuove disponibili in Italia sia nel contesto del trapianto che al di fuori, hanno mostrato come dopo 12 settimane di trattamento senza ribavirina tassi di risposta di guarigione dopo il trapianto superiori al 90% che sono sovrapponibili, prima volta che succede nella storia, a quelli riscontrabili al di fuori del trapianto”.

“Anche la combinazione di simeprevir e daclatasvir-ha proseguito il prof. Toniutto- dopo 24 settimane in associazione a ribavirina mostrano SVR superiori al 90%, anche se non sono dati definitivi per il follow up”.

Non è da sottovalutare che il simeprevir è una molecola molto importante per il quadro italiano rispetto all’HCV visto che è un farmaco molto attivo (specifico) verso il genotipo 1b (55-60% degli infetti italiani). Nel genotipo 1b, la percentuale di successo del simeprevir è intorno al 92%; mentre nel genotipo 1a, che prevale in US, è un pochino più basso intorno all’82-84% perché esiste una variabilità genetica che puo’ interferire. Nel caso del genotipo 1a se eliminiamo i soggetti con la mutazione che diminuiscono la performance, il dato di successo è sovrapponibile all’1b.

Tra i dati presentati al congresso Easl sul simeprevir ci sono anche gli studi Optmist. “I dati relativi agli studi Optimist 1 e 2 - ha dichiarato il prof. Giovan Battista Gaeta, professore ordinario di malattie infettive presso l’Università degli studi di Napoli-hanno mostrato che in molti casi possiamo fare a meno di un terzo incomodo che è la ribavirina, che è un farmaco che da effetti collaterali spiacevoli (es. anemia)”.

“Optimist 1- ha proseguito il prof. Gaeta-ha arruolato pazienti senza cirrosi dando come risultato un 96-97% di eradicazione virale dopo trattamento con sofosbuvir e simeprevir. Optimist 2 è stato condotto in pazienti con malattia epatica più avanzata, cirrotici, trattati per 12 settimane dando risultati tra l’80 e il 90% dei casi trattati”.

In conclusione, il simeprevir è un farmaco efficace e sicuro nel trattamento dell’epatite C in combinazione con sofosbuvir o interferone. Può essere utilizzato anche in soggetti con malattia epatica avanzata, con cirrosi (anche avanzata o scompensata). I dati ci dicono che è meglio trattare in fase meno avanzata della malattia ma che comunque una quota dei pazienti Child B e C molto avanzati migliorano con trattamenti a base di simeprevir. Queste combinazioni funzionano nel soggetto anziano come nei più giovani e nei trapiantati.


Emilia Vaccaro

Bibliografia
Asselah T. et al. Baseline Factors associated with increased SVR rates in Treatment-naive CHC genotype 1 treated with a shortened 12-week Simeprevir plus Peg-IFN and RBV Regimen: a Multivariate Analysis.
Dieterich D. et al. Final evaluation of HCV patietns treated with 12 week regimens containing SOF+/-Simprevir in the TRIO netwoerk: academic and community treatment of a real-world, heterogenous  population.
Tsai N. et al. Comparison of SOF+/- Simeprevir in heterogeneous, real world population of HCV pts over 70 years; data from the TRIO network.
Alam I. et al. Effectivenss of Simeprevir- containing regimens among patients with CHC in various US Practice setting. Interim analysis of the SONET Study. 
Saxena V. et al. Safety and Efficacy of Simeprevir/sofosbuvir in HCV infected patients with varying severity of cirrhosis: comaprison to matched untreated and PI-triple therapy treated controls.
Reddy R. et al. All oral HCV Therapy is safe and effective in patients with decompesated cirrhosis: interim report from the HCV-Target real word experience.