Il trasferimento dei risultati, ottenuti negli studi clinici e suggeriti dalle linee guida, nella popolazione generale con la stessa efficacia, è un’impresa difficile soprattutto nel campo dinamico e complesso dell’epatite C. I malati di epatite C cronica, infatti, spesso rientrano nei criteri di esclusione degli studi clinici o hanno caratteristiche poco rappresentate. Uno studio italiano guidato dal Prof. Antonio Craxì ha analizzato la risposta al trattamento per l’HCV in popolazioni italiane comprendenti anche sottrogruppi speciali. Tale lavoro è stato pubblicato sulla rivista European Journal of Gastroenterology and Hepatology.

L’epatite C di tipo cronico è responsabile di circa due terzi delle morti per cirrosi e cancro del fegato. La cura dall’infezione può essere raggiunta attraverso il trattamento con interferone pegilato e ribavirina diminuendo il rischio di mortalità e morbilità legate a patologie epatiche; questo è quanto dimostrato negli studi clinici e applicato alla vita reale ma non ci sono studi in letteratura che abbiano considerato anche popolazioni speciali, come persone anziane, utilizzatori di droghe, soggetti con disordini psichiatrici o con anomalie di laboratorio.
Lo studio “Real Optimization of Best Efficacy “ (PROBE) ha avuto, quindi,  l’obiettivo di raccogliere dati dal mondo reale relativi alla gestione della malattia in pazienti Italiani con epatite C cronica (CHC) includendo pazienti con comorbidità o altre popolazioni “speciali”(CSP);  lo studio ha coinvolto la Divisione di Gastroenterologia dell’Università di Palermo nella persona del Prof. Antonio Craxì ma anche l’Università di Napoli e di Torino ed altri centri italiani.

I risultati sono stati condivisi con i centri partecipanti per ottimizzare il trattamento. Punto fondamentale di tale lavoro è stato quello di descrivere le caratteristiche di base e i risultati ottenuti in seguito al trattamento di pazienti naive inclusi in questa ricerca.
Sono stati arruolati pazienti adulti con CHC, naive al trattamento, con o senza comorbidità, anomalie di laboratorio e caratteristiche demografiche spesso escluse in altri studi clinici in cui viene considerato il trattamento con interferone pegilato e ribavirina; sono stati, però, esclusi pazienti con virus dell’immunodeficienza umana o con virus dell’epatite A ed altre categorie di pazienti particolarmente sensibili quali danne incinte o in allattamento.

I pazienti sono stati trattati con interferone pegilato più ribavirina e come risultato veniva valutato il raggiungimento della risposta virologica sostenuta (SVR) definita come l’assenza di RNA dell’HCV nel siero 24 settimane dopo la fine del trattamento. Sono state valutate anche la risposta virologica rapida (RVR) e la risposta virologica precoce (EVR). Essendo lo studio rivolto alla vita reale i test di laboratorio per l’RNA dell’HCV sono stati eseguiti in numerosi laboratori di analisi con sensibilità analitica diversa  e per andare incontro a questa variabilità i ricercatori hanno definito come ”raggiungimento della risposta virologica sostenuta” un valore di RNA per l’HCV inferiore a 50 IU/ml o RNA non quantificabile.

Come ha evidenziato il Prof. Craxì, “tale studio ha raccolto informazioni su tanti centri italiani per valutare le caratteristiche dei pazienti con infezione da epatiche C, appartenenti o meno a popolazioni speciali. E’ una fotografia delle caratteristiche dell’epatite C in Italia negli anni tra il 2005 e il 2009 ed anche se il trattamento ha riguardato farmaci che dal punto di vista dell’efficacia sono stati negli ultimi mesi superati dai nuovi antivirali ad azione diretta, i dati dello studio PROBE vengono utilizzati per pianificare i nuovi studi sulle nuove molecole. Inoltre, in un paese come l’Italia in cui si dovrà aspettare almeno un anno per la rimborsabilità di queste nuove specialità farmaceutiche, tale lavoro di ricerca serve per guidare scelte terapeutiche su pazienti con malattia in corso o di nuova scoperta.”

In totale sono stati trattati 5399 pazienti, di cui 2872 non CSP e 2527 CSP, che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in 181 siti italiani. Il 59.8% erano maschi e il 98.2% della popolazione erano Caucasici con età media di 49.2 anni. I pazienti erano infetti per il 47.2% da HCV genotipo 1, il 30.1% da genotipo 2, il 17.7% da genotipo 3 e il 5.0% da genotipo 4.
Le comorbidità più frequenti nei CSP erano l’obesità ed il diabete (29.5%), seguite da ipotiroidismo o ipertiroidismo in trattamento (9.2%), cirrosi compensata senza ipertensione portale (9.1%); mentre le anomalie di laboratorio più comuni erano la presenza di marker autoimmuni senza malattia autoimmune in corso (11.9%), ferritina elevata (10.3%) e pazienti di età superiore ai 65 anni (24.9%).

La maggior parte dei pazienti è stato trattato con interferone pegilato alfa-2a (65.1%) rispetto al 34.9% trattato con l’interferone pegilato alfa-2b. Il dosaggio iniziale medio di ribavirina è stato di 13.6 mg/kg nei pazienti assegnati al gruppo interferone pegilato alfa-2a e di 13.7 mg/kg per l’altro gruppo; tali dosaggi erano simili tra i due gruppi CSP e non CSP.
Il 29.3% dei pazienti, di cui il 28.3% del gruppo non CSP e il 30.8% CSP, non hanno terminato lo studio.
I risultati hanno mostrato che la SVR è stata del 56.6%, in generale, e del 59.7% in pazienti non CSP e del 53.1% in pazienti CSP.
Nei pazienti che hanno raggiunto una risposta alla fine del trattamento, i tassi globali di ricaduta sono stati 31.2, 30.3, 24.0 e 14.0% rispettivamente in pazienti con infezione da HCV genotipo 1, 4, 3 e 2 ed erano più bassi in pazienti non CSP rispetto a quelli CSP.

Nei pazienti che avevano raggiunto una RVR, la percentuale di SVR è stata di 69.5%, 85.2%, 76.9% e 70.8%, rispettivamente per i genotipi 1, 2, 3 e 4; gli autori hanno trovato in questo caso anche un valore predittivo della RVR sui valori di SVR. Nei pazienti che non hanno raggiunto una RVR, i valori di SVR erano 37.2%, 66.4%, 45.8% e 33.3% sempre per genotipo 1, 2, 3 e 4.
Tra i pazienti infetti con genotipo 1, il 31.6% aveva un livello di RNA per l’HCV al basale inferiore o uguale a 500.000 IU/ml. La percentuale di SVR in questi pazienti era del 50.2%, considerevolmente più alta rispetto ai pazienti con livelli basali di RNA per l’HCV superiori a tale valore (38.6%).

L’80% dei pazienti con genotipo 1 non mostrava segni di fibrosi e il 44.8% di questi raggiungevano una SVR; i soggetti con fibrosi raggiungevano una SVR solo nel 27.0% dei casi.
L’ analisi multivariata ha mostrato che ci sono diversi fattori di base associati al raggiungimento della SVR come: presenza di genotipo 2 e 3, assenza di cirrosi, RNA per l’epatite C sotto  500.000 IU/ml, valori di alanina transaminasi di 3 volte superiori al limite superiore di normalità, età inferiore ai 65 anni e indice di massa corporea (BMI) inferiore a 25 kg/m2 , esposizione ad almeno l’80% dell’interferone e ribavirina e prescrizione dell’interferone pegilato alfa-2a.

I fattori, invece, associati alle ricadute includevano: infezione con genotipo 1, 3 o 4, cirrosi, livelli di RNA al basale maggiori di 500.000 UI/ml e BMI≥25 kg/m2 . Quando l’analisi è stata ristretta al solo genotipo 1, solo i livelli di RNA al basale e la presenza di cirrosi erano significativamente associati alle ricadute.
Il 37.7% dei pazienti hanno riportato effetti avversi: 9.7% anemia, 6.7% neutropenia, 6.6% astenia, 3.5% prurito e 3.1% depressione. Il 7.4% dei pazienti si sono ritirati dallo studio e 7 pazienti sono deceduti, 2 in relazione al trattamento.

In conclusione, lo studio PROBE ha confermato i risultati  trovati in studi clinici randomizzati e in studi di registrazione di queste molecole; c’è da sottolineare però che questo nuovo studio ha considerato anche pazienti spesso esclusi dai trial clinici perché con età troppo avanzata o perché appartenenti a popolazioni speciali. In questi individui l’SVR è stata comunque raggiunta anche se da una percentuale più bassa della popolazione. Gli autori sottolineano che questo dato è particolarmente importante vista l’evoluzione del trattamento che sta avvenendo negli ultimi anni con l’introduzione dei primi agenti antivirali diretti e dell’esclusione di queste popolazioni anche negli studi registrativi su questi nuovi farmaci.

Emilia Vaccaro
Craxì A et al; Real-world outcomes in patients with chronic hepatitis C: primary results of the PROBE study. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2014 Apr;26(4):388-95
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